Quelle: http://www.neuro24.de/synapse.htm
Durch Fortschritte in der Biologie wie in den bildgebenden Verfahren weiß man immer besser wie unser Hirn und unser Körper funktioniert. Es wird dabei auch deutlich, dass Psychotherapie und Psychopharmakatherapie einen ähnlichen Angriffspunkt im Gehirn haben. Die Kenntnis der Vorgänge an den Nervenzellen bringt Biologie und Psychotherapie wieder einander näher. Erfahrung verändert das Gehirn genau so wie die Medikamente tun. Gene sind deshalb nur bedingt Schicksaal. Der alleinige Glaube an die Gene ist ebenso überholt, wie die Leugnung, dass sie wesentlichen Einfluss haben. Informationen aus der Umgebung verändern die Hirnsubstanz und die Nutzung der genetischen Information. Dadurch wird auch das Verhalten verändert. Reiz und Reaktion sind bei Menschen kein einfacher Reflex sondern ein kompliziertes bisher nur teilweise verstandenes Gefüge von aufklärbaren komplizierten auch biologischen Vorgängen. Gefühle und Denken haben auch eine biochemische Grundlage. Das Verstehen dieser Grundlagen hilft auch psychosoziale Zusammenhänge zu verstehen und an deren Verbesserung zu arbeiten. Komplexe Verhaltensweisen von Menschen haben viele Erklärungen auf unterschiedlichsten Ebenen. Biologie, Biochemie, Genetik, Psychologie, Soziologie und Psychiatrie sind keine Gegensätze sondern stellen verschiedene Aspekte in der Erklärung menschlichen Verhaltens dar.
Synapse Der Begriff Synapse wurde 1897 von Sherrington für die Verbindungsstelle zwischen 2 Nervenzellen eingeführt, an dieser werden Informationen zwischen den Zellen ausgetauscht. Inzwischen ist der Begriff allgemeiner verwendet worden. Ein Neuron oder eine Nervenzelle besteht aus einem Zellkörper (Perikaryon, oder Soma) mit Zellkern dem (Nucleus) und einem langen Hauptfortsatz, dem Axon (oder Neurit). Das Axon kann einige Millimeter und bis zu einem Meter lang werden. Vom Zellkörper gehen viele kurze Fortsätze aus, die Dendriten genannt werden und an denen andere Neuronen mit ihrem Axon „ankoppeln“ können. Die Dendriten vergrößern dabei die Oberfläche des Neuron und bilden zusammen mit dem Soma (Zellkörper) den Ort des Erregungsempfangs eines Neurons. Sender von der Zelle ist die axonale Nervenendigung. Damit ein Neuron eine Information an ein anderes Neuron weiterleiten kann, besitzt jedes Axon an seinem Ende zahlreiche Verästelungen, an denen sogenannte Endknöpfchen sitzen. Diese liegen an der Oberfläche anderer Nerven oder Muskelzellen beinahe auf und bilden so die sog. Synapse. Der Spalt oder Zwischenraum zwischen zwei Nervenzellen ist etwa 20-30 nm breit und wird Synapsenspalt oder synaptischer Spalt genannt. Dieser Spalt enthält transmitterabbauende Enzyme. Bei vielen Transmittern erfolgt aber kein Abbau, sie werden wieder in das Axon aufgenommen (recycelt) Synapsen sind die Verbindungsstelle zwischen 2 Nervenzellen, Nervenzellen und Muskelzellen oder Nervenzellen und Sinnenszellen.
Sie bilden die (elektronen-) mikroskopisch kleine Grundlage menschlicher Lernvorgänge, sind die kleinen Schaltstellen unseres Bewusstseins wie jeder Wahrnehmung, Interpretation, Kommunikation oder Bewegung. Bei den besser erforschten chemischen Synapsen wird als Folge der elektrischen Erregung eines Neurons an dessen Synapse eine chemische Substanz („Transmitter“= Überträger, im Nervensystem „Neurotransmitter“ ) freigesetzt. Diese Transmitterausschüttung erfolgt in rasanter Geschwindigkeit von 1/5000 Sek. Der erste Transmitter der genauer bekannt wurde war Acteylcholin, zwischenzeitlich wurden etwa 100 Neurotransmitter identifiziert.. An seinen Beispiel werden Transmitter noch immer in Biologiebüchern näher erklärt. Neurotransmitter werden im Zellplasma unter Beteiligung des endoplasmatischen Reticulums und des Golgi-Apparats synthetisiert und müssen oft weite Strecken vom Zellkörper zur Synapse transportiert werden. Ein ankommendes Aktionspotential (elektrischer Impuls) erregt die Membran im Bereich des Axon- oder Dentritenendköpfchens und aktiviert dadurch Ca2+ – Kanäle, die einen Einstrom von Ca2+ – Ionen aus der umgebenden Zellflüssigkeit ermöglichen. Die erhöhte Ca2+-Konzentration löst die Wanderung der Vesikel an die präsynaptische Membran und die Ausschüttung des Transmitters aus (Exocytose der Vesikel). Die Vesikel verschmelzen dabei mit der präsynaptischen Membran, (fusionieren mit der Zellmembran) nach außen frei. und öffnen sich dabei um den Neurotransmitter in den Spalt frei zu geben. Diese Neurotransmitter wiederum bewirken, dass es in dem über die Synapse verbundenen Neuron ebenfalls zu einer elektrischen Erregung kommt. Sie dient damit der chemischen Übertragung der fortgeleiteten elektrischen Aktivität von einer Nervenzelle auf die nächste (von der präsynaptischen Nervenzelle (prae=vor) auf die postsynaptische Zelle (post= hinter)). An einer Synapse kann die Erregung nur in eine Richtung übertragen werden. Synapsen haben damit eine Art Ventilwirkung. Im Endknopf der Synapse befinden sich Mikrotubuli, die im Zytoplasma synthetisierte Neurotransmitter in den Endknopf transportieren und Vesikel, in denen die Neurotransmitter gespeichert werden. (s.u.) Die Wirkung eines Neurotransmitters (exzitatorisch = erregend oder inhibitorisch = hemmend) an der postsynaptischen Zelle hängt nicht von den chemischen Eigenschaften des Transmitters ab, sondern von den Eigenschaften des Rezeptors. Der wichtigste Bestandteil der postsynaptischen Membran sind transmitterspezifische Rezeptoren. Es gibt aber durchaus überwiegend erregende (z.B. Glutamat u. Acetylcholin) oder hemmende (GABA, Glycin) Neurotransmitter. Rezeptoren bilden mit dem Überträgerstoff einen funktionalen Komplex. Agonisten sind Substanz, die stimulierend auf einen Rezeptor wirken , Antagonisten sind Substanzen, die hemmend auf einen Rezeptor wirken. Rezeptoren besitzen eine bestimmte Selektivität und Affinität. Substanzen, die zu einem bestimmten Rezeptor eine hohe Affinität zeigen, werden als Liganden bezeichnet. Ist ein bestimmter Stoff fähig mit einem Rezeptor zu reagieren und einen biologischen Effekt auszulösen, so bezeichnet man diese Fähigkeit als intrinsische Aktivität des Stoffes. An den Dendriten und den Zelleibern der meisten Nervenzellen findet sich ein Gemisch aus inhibitorischen und excitatorischen Synapsen. Der jeweilige Erregungszustand solcher Nervenzellen stellt demnach eine Integration der aus unterschiedlichen Richtungen eingetroffenen Informationen dar. Unser Gehirn besteht aus etwa 100 Milliarden Nervenzellen. An einer Synapse kann die Erregung nur in eine Richtung übertragen werden. Jede Nervenzelle im Gehirn hat durchschnittlich etwa 10 000 Synapsen mit anderen Nervenzellen. Insgesamt geht man von einer Billiarde Synapsen (1.000.000.000.000.000 Synapsen) im Gehirn aus. Die Zahl der Synapsen nimmt bei Menschen in den ersten 3-6 Lebensjahren zu um dann bis zum jungen Erwachsenenalter wieder abzunehmen. Dies geht allerdings nicht mit einer Verminderung der Lernfähigkeit einher. Synapsen verändern sich bei Lernvorgängen, die synaptischen Netzwerke der der Nervenzellen werden effektiver unnötiges kann damit auch entfernt werden. Oft münden die Synapsen zahlreicher präsynaptischer Nervenzellen (selten bis zu 500 000 oft über 10 000) auf ein postsynaptisches Neuron. Jedes Neuron kommuniziert nicht nur mit einem Nachbarn, sondern kann Tausende von Kontakten mit anderen knüpfen. Sie kann so von einem Nachbarn gehemmt werden, während sie von einem anderen das Signal zur Aktivität bekommt. In der präsynaptischen Axonendigung befinden sich je nach Zelle wenige (5-10) bis einige Tausend membranumhüllte synaptische Vesikel, die einen Durchmesser von ungefähr 40nm haben und jeweils 1000 bis 5000 Transmittermoleküle enthalten. Die monoaminen Neurotransmitter werden überwiegend im Endknöpfchen hergestellt, die Peptide an den Ribosomen im Soma des Neurons und wandern dann zum Endknöpfchen. Vorstufen mancher Transmittermoleküle aber auch diese selbst werden im Zellkörper hergestellt, sie werden dann über oft lange Strecken (Man bedenke z.B. die Länge des Ischiasnerven vom Rückenmark zum Fuß), durch das Axoplasma, bis zum Ende der Nervenfaser transportiert. Dieser Weg ist langsam (40 cm/Tag) spielt aber nur für die „Vorratshaltung“ und bleibende Veränderungen eine Rolle. Der transport geht dabei in beide Richtungen, antegrad und retrograd. (siehe auch unter Aktionspotential) Man unterscheidet: neuromuskuläre Synapsen, darunter versteht man die Kontaktstelle eines Motoneurons mit einer Muskelfaser, Überträgerstoff dort ist Acetylcholin. Neuromuskuläre Synapsen sind die Schaltstellen zwischen Gehirn und Muskel, die jede Art der Bewegung inklusive der Atmung kontrollieren. Je nach den miteinander verbundenen Abschnitten der beteiligten Nervenzellen bzw. Nervenzellfortsätze unterscheidet man bei den Synapsen zwischen Nervenzellen: axo-dendritische Synapsen zwischen einem reizweiterleitenden Fortsatz einer Nervenzelle (Axon) und einem reizempfangenden Fortsatz (Dendrit) einer anderen Nervenzelle. axo-somatische Synapsen: zwischen dem Axon einer Nervenzelle und dem Zelleib (Perikaryon = Soma) der nachgeschalteten Nervenzelle. axo-axonale Synapsen: zwischen 2 Axonen, dabei bildet ein langes, vorgeschaltetes Axon meist kurz nach dem Abgang des nachgeschalteten Axons vom Perikaryon eine Synapse an diesem aus. somatosomatische Synapsen: zwischen den Nervenzellkörpern zweier direkt nebeneinander liegender Nervenzellen. dendrodendritische Synapsen: zwischen Dendriten zweier verschiedener Nervenzellen (selten). en passant Synapsen: an einem geradlinig verlaufenden Axon wird nach seitlich hin eine Synapse zu einer benachbarten Zelle oder einem anderen Axon gebildet. reziproke Synapsen: synaptische Endkolben an Axonkollateralen einer Nervenzelle enden am Perikaryon oder an Dendriten derselben Nervenzelle. Die Wirkung eines Medikamentes hängt auch davon ab, wie schnell die Veränderungen an der Synapse eintreten. Codein muss erst in der Leber zu Morphium umgewandelt werden und kommt deshalb erst langsam als Morphium zum Gehirn, es euphorisiert deshalb meist nicht. Das chemisch vom Morphium nur gering abgewandelte Heroin (Diacetylmorphin) hingegen ist fettlöslicher als Morphium und kann deshalb viel schneller als Morphium vom Gehirn aufgenommen werden. Hierdurch kommt es zur Euphorisierung und schnellen Suchtentwicklung.
Die chemische Synapse besteht aus einem Spalt zwischen zwei Nervenzellen. Dabei werden dort letztlich die Stromimpulse mit denen die Zellen ihre Information schnell transportieren können in chemische Überträgerstoffe (Neurotransmitter) umgewandelt. Der Informationsaustausch zwischen den Zellen geschieht in den Synapsen also mittels chemischer Botenstoffe. Die monoaminen Neurotransmitter wie z.B.: Dopamin, Noradrenalin und Serotonin können in der Zelle sowohl im Zellkern und -köper als auch in den Dendriten synthetisiert werden, sie können aus dem Synaptischen Spalt auch wieder aufgenommen und wieder verwendet werden (Reuptake). Andere Transmitter wie Neuropeptide können nur im Zellkern synthetisiert werden und müssen dann entlang des Axons zur Synapse transportiert werden, sie können nicht aus dem synaptischen Spalt wieder aufgenommen und wieder verwendet werden, es gibt für sie keine Reuptakepumpe, sie werden durch Peptidasen abgebaut. Nervenzellen besitzen ein Transportsystem vom Zellkern zum Dendriten und vom Zellkern zum Axon sowie jeweils umgekehrt. Dabei gibt es eine schnellen anterograden Transport mit 400 mm/Tag, einen langsamen anterograden Transport mit 0.2 – 2.5 mm/Tag sowie einen retrograden Transport mit 200-300 mm/Tag. Die Impulse zuleitende Membran der Zelle, die die Erregung überträgt, wird als präsynaptische Membran, die Membran der nachgeschalteten, zu erregenden Zelle als postsynaptische oder subsynaptische Membran bezeichnet. Zwischen diesen Membranen befindet sich der ca. 20 nm weite synaptische Spaltraum. Innen an der präsynaptischen Membran lassen sich mehr oder weniger gut Substanzverdichtungen (dense projections) erkennen, die ein Gitterwerk bilden. In diesem Bereich sind Cadherine und der Transmittervesikelandockung dienende Proteine vorhanden. n der präsynaptischen Zelle sind chemische Transmitterstoffe in kleinen Bläschen, den synaptischen Vesikeln, eingeschlossen. Von einem elektrischen Impuls ausgelöst verschmelzen diese Vesikel mit der präsynaptischen Membran. Dabei werden die Neurotransmitter aus der Zelle ausgeschüttet und gelangen durch den schmalen synaptischen Spalt zu den Ionenkanälen der Zielzelle. Die Transmitterstoffe heften sich an den Eingang der Ionenkanäle an und bewirken deren Öffnung. Ein Teil der Jonenkanäle erlaubt extracellulären Ca2+ Ionen in die Zelle einzudringen. Alternativ, können Veränderungen der K+ Kanäle, durch eine Reduktion der K+ Ströme zu einer starken Zunahme der elektrischen Leitfähigkeit der Nerven führen.
Rezeptoren werden in ionotrope Rezeptoren und metabotropen Rezeptoren unterschieden. Die ionotropen Rezeptoren können nachdem ein spezifischer Transmitter gebunden hat direkt ein elektrisches Potential aufzubauen, da sie strukturell zugleich einem Ionenkanal entsprechen. Ionenkanäle sind hochspezialisierte Öffnungen, durch die bei Bedarf Ionen strömen können. Sie sind spezifisch eine ganz bestimmte Ionenart (Natrium-, Kalzium- und Kaliumkanäle). Bei einer elektrischen Erregung einer Nervenzelle kommt es zu einer Öffnung der unterschiedlichen Ionenkanäle in einem genau festgelegten zeitlichen Ablauf, beginnend mit Natriumkanälen, gefolgt von Kaliumkanälen. Die in der Ausgangssituation bestehenden Konzentrationsunterschiede der verschiedenen Ionenarten zwischen Zellinnerem und Extrazellularraum führen dabei zu raschen Ionenverschiebungen entsprechend den Konzentrationsgefällen. Natrium fließt nach innen, Kalium nach außen. Nach Beginn des Natriumstroms potenziert sich dieser schnell. Die Natriumkanäle haben dabei eine festgelegte Öffnungszeit von 1-2 ms. Danach schließen sie und bleiben für eine Refraktärzeit geschlossen. Wenn durch die geöffneten Natriumkanäle große Mengen Natrium nach außen geflossen ist, kommt es zu einer Depolarisierung, da die Kaliumkanäle zunächst nicht geöffnet sind. Erst am Maximum des Natriumflusses öffnen die Kaliumkanäle ohne Zeitlimit um das Konzentrationsgefälle wieder auszugleichen, durch Ausstrom von Kaliumionen kommt es zu einer vorübergehenden Hyperpolarisierung der Membran. Im Ruhezustand ist also die postsynaptische Nervenzelle (hinter der postsynaptischen Membran) negativ geladen, dies auch, da es dort mehr negative Protein- Ionen (Anionen) gibt als positive Kalium Ionen. -> Es liegt also eine Spannung von -30 bis -100 mV vor, die als Ruhepotential bezeichnet wird. Die postsynaptische Membran entspricht damit dem Di-elektrikum beim Kondensator. – Wird die Synapse erregt, werden vom Endkopf Neurotransmitter über den synaptischen Spalt zur postsynaptischen Nervenzelle geschickt. Dadurch wird deren Membran kurzzeitig durchlässig (permeabel) für die positiven Natrium Ionen, die dann schnell aus dem synaptischen Spalt in die Nervenzelle einströmen. Das Membranpotential wird durch den Stromfluss für kurze Zeit „aufgehoben“ bzw. auf 0 V gebracht oder bis 30mV hyperpolarisiert (Aktionspotential). Ionenkanalkrankheiten (Channelopathies) sind in der Forschung der letzten Jahre teilweise entschlüsselt worden. Störungen der Chloridkanäle sind für die Myotonia congenita Thomson und die Myotonia congenita Becker verantwortlich. Störungen der Natriumkanäle für die Paramyotonia congenita Eulenburg, , die Myotonia fluctuans, die Myotonia permanens, die azetazolamidsensitiven Myotonien und die hyperkaliämische periodischen Lähmungen. Störungen der Kalziumkanäle scheinen verantwortlich für die hypokaliämische periodische Lähmung, die maligne Hyperthermie, und die Central-Core-Myopathie sowie die bestimmte Formen der Nachtblindheit. Auch beim Isaacs- Syndrom der erworbenen Neuromyotonie handelt es sich eine Antikörper- vermittelte Kaliumjonenkanalerkrankung. Die „target Channelproteine dieser Antigene sind so genannte „voltage-gated Kaliumkanäle (VGKCs), besonders Dendrotoxinsensitiv schnelle Kaliumkanäle oder der ganglionischen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (AChR). Die Unterdrückung des auswärtsgerichteten Kaliumstroms führt hier zu einer Übererregbarkeit der peripheren Nerven. Störungen an den Kaliumkanälen werden für die familiären benignen Konvulsionen bei Neugeborenen, die episodische Ataxie Typ 1, die paroxysmale Choreoathetose, und eine Form der hereditären Taubheit verantwortlich gemacht. An der Kenntnis des pathophysiologischen Mechanismus kann auch die Behandlung ansetzen. Medikamente, Konzentrationsänderungen der Ionen können die Schwelle der Aktivierung der Ionenkanäle verändern oder diese inaktivieren, ein Aktionspotential und eine Weiterleitung eines Nervenimpulses wird damit entweder erleichtert oder verhindert. Muscle Nerve 26: 702-707, 2002. Die Entwicklung einer diabetischen Neuropathie scheint durch eine Dysregulation der Expression von Natriumkanälen bedingt zu sein, die vermutlich zur Entstehung der neuropathischen Schmerzen beiträgt.Die veränderte Expression der Natriumkanäle geht mit einer Übererregbarkeit der betroffenen Afferenzen einher. Dadurch könnten ektope Entladungen getriggert werden, die wiederum für eine Sensibilisierung zentraler Neurone ausreichen könnten. Eine Folge wäre die taktile Allodynie. Craner MJ et al.: Changes of sodium channel expression in experimental painful diabetic neuropathy Annals of Neurology. Vol. 52; 786-792
Neurotransmitter: |
Funktion: |
Enzymsynthese durch |
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Acetylcholin |
meist erregend | Cholinacetyltransferase | erster entschlüsselter Transmitter, sowohl im Gehirn mit verschieden muskarinergen und niktinergen Synapsen bedeutend, als auch an der Verbindung Muskel und Nerv |
Bioaktive Amine |
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| Dopamin | erregend und hemmend | Tyrosinhydroxilase | bei M.Parkinoson, Sucht, Schizophrenie bedeutsam |
| Adrenalin | erregend | Tyrosinhydroxilase und Dopamine-b-hydroxilase | Sympathischer Transmitter |
| Noradrenalin | erregend | Tyrosinhydroxilase und Dopamine-b-hydroxilase | bei Depressionen, Schmerzen, Angst, ADS bedeutsam |
| Serotonin | erregend | Tryptophan hydroxilase | bei Depressionen, Schmerzen, Angst, ADS bedeutsam |
Aminosäuren |
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| Glutamat | erregend | 20 mmol, im Gehirn 10 000x mehr vorhanden als z.B. Serotonin. da auch Stoffwechselprodukt und Proteinbaustein. | |
| Glycin | meist hemmend | Haupsächlich im Rückenmark und weniger in der Hirnrinde relevant | |
| Gamma-Aminobutersäure (GABA) | Hemmend | Glutamatdecarboxylase | wichtig bei Epilepsie |
| Aspartat |
Damit können bestimmte Ionen in die Zielzelle eindringen und erhöhen oder verringern ihr Potential. Die Ladung der durch die Ionenkanäle wandernden Ionen bestimmt, ob es sich bei der Synapse um eine erregende oder hemmende Synapse handelt. Positiv geladene Ionen erhöhen das Potential im Inneren der Zelle und damit die Wahrscheinlichkeit, daß die Zelle feuert. In diesem Fall nennt man die Synapse erregend oder excitatorisch. Bei einer hemmenden oder inhibitorischen Synapse wird das Potential im Inneren der Zelle durch negativ geladene Ionen erniedrigt und die Bereitschaft zu feuern wird herabgesetzt. Ob ein Transmitter die postsynaptische Membran depolarisiert oder hyperpolarisiert hängt vom Rezeptortyp ab. Je nach Ionenkanal, mit dem der Rezeptor gekoppelt ist, öffnet der Transmitter – Natriumkanäle führt dies zur Depolarisierung bei – Kalium- oder Chlorkanälen zur Hyperpolarisierung In der postsynaptischen Membran einer zentralen Synapse sind die Ionenkanäle nicht spannungsgesteuert – es gibt keinen Schellenwert, also auch kein AP an der Membran von Dendriten und Zellkörper. Die Amplitude des PSPs hängt von der Transmitterkonzentration ab – die wiederum von der AP-Frequenz der in das Endknöpfchen einlaufenden Erregung und die von der Reizstärke als Ursache der Erregung. Die Aktivierung von Synapsen führt zur Freisetzung kleiner Mengen des an sich giftigen Gases NO. Dieses wiederum sorgt dafür, dass bei einem ähnlichen Reiz in kurzer Folge diese und ähnliche Synapsen in der Umgebung schneller reagieren und beschleunigen und verbessern damit die Reaktion auf einen Umweltreiz.. NO, ist vermutlich an akuten und chronischen entzündlichen und neurodegenerativen Prozessen nützlich wie schädlich beteiligt. Die deletären Folgen eines Schlaganfalls oder einer mechanischen Traumatisierung z. B. werden mit einer Störung der NO-Homöostase in Verbindung gebracht. Bei Knockout Mäusen konnte dies nachgewiesen werden. Auch primär degenerative Krankheiten, wie die Parkinsonsche und Alzheimersche Krankheit oder die amyotrophe Lateralsklerose, selbst die Migräne und die Entstehung einer Sucht scheinen mit Störungen im NO- Stoffwechsel zusammenzuhängen.. Die molekularen Mechanismen der NO-Wirkung sind außerordentlich komplex. NO kann als Gas nicht in Vesikeln gespeichert werden. Als gasförmiges Radikal vermag NO unter Bindung an Hämgruppen, an Eisen-Schwefel-Cluster und Thiolgruppen mit einer großen Vielzahl von Biomolekülen zu reagieren und diese in ihrer Konstitution, mithin in ihrer Funktionsweise zu verändern. Außerdem ist NO vielfältig in den Metabolismus reaktiver Sauerstoff- und weiterer Stickstoffspezies eingebunden. Aus NO und dem Superoxidradikal entsteht hochreaktives Peroxynitrit, das in verschiedene, ebenfalls sehr reaktionsfreudige Folgeprodukte umgesetzt werden kann und in mancher Hinsicht sogar als der eigentliche Mediator von NO-Wirkungen verstanden wird. NO ist der Neurotransmitter der Errektion. NO stimuliert die Bildung von zyklischem GMP, was zur Dilatation der Corpora cavernosa des Penis und zum Bluteinfluss führt. Sildenafil (Viagra) hemmt die Typ 5 Phosphodiesterase, die selektiv zyklisches GMP abbaut, dadurch steigt der zyklische GMP Spiegel an und entsteht die Errektion. NO ist damit der Neurotransmitter, der die Erektion des Penis auslöst und dessen Erektion aufrechterhält. NWG 3/97 Als andere Gase scheinen auch CO und HO eine Rolle als Neurotransmitter zu spielen. Eine entscheidende Rolle von NO im Gehirn könnte in der Hemmung von Progenitorzellen liegen. Neurale Progenitorzellen sind im gesamten Gehirn und Rückenmark weit verbreitet, dennoch scheint es nur selten zu einer Neubildung von Nervenzellen zu kommen. Von besonderem Interesse in der Forschung ist deshalb, wie die Neurogenese im erwachsenen Gehirn gehemmt wird. Aus Tierversuchen ergibt sich, dass NO möglicherweise ein wichtiger negativer Regulator der Zellproliferation im erwachsenen Gehirn von Säugetieren ist. Wenn die NO- Produktion im Ratenhirn durch eine Infusion von einem NO- Synthasehemmer in die Ventrikel gehemmt wird, bilden sich ebenso vermehrt neue Nervenzellen, wie bei einer Nullmutante der Neuronal NO-Synthase bei speziellen Knockoutmäusen. Aus diesen Forschungen könnte sich ein Ansatz ergeben, wie das Potential des Gehirns zur Sebsterneuerung über das Nachwachsen neuer Nervenzellen besser genutzt werden kann. Packer et al. PNAS August 5, 2003, 100/16, 9566–9571 www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1633579100
Zweite Transmitter (second messager)
Metabotrope Rezeptoren können nur indirekt ein Potential aufbauen nachdem ein spezifischer Transmitter gebunden hat. Dies funktioniert über die Zwischenschaltung einer „second messenger“-Kaskade, die z. B. G-Proteine, Adenylatzyklase, cAMP und cAMP-abhängige Kinasen, die dann Kanalproteine phosphorylieren, umfassen. Im ZNS wirken viele Transmitter wie Dopamin und Noradrenalin indirekt, indem sie die Konzentration eines zweiten Transmitters (second messenger) erhöhen oder senken, der dann seinerseits die elektrischen oder biochemischen Wirkungen auslöst. Dieser zweite Transmitter ist das cyclische Adenosinmonophosphat ( cyclo-AMP ). Der Neurotransmitter dockt dabei an das Rezeptorprotein an, welches daraufhin ein G-Protein auf der Innenseite der Membran aktiviert. Das G-Protein seinerseits aktiviert ein Enzym, welches aus ATP den sekundären Botenstoff cAMP synthetisiert. Das cAMP setzt sich in das allosterische Zentrum des Ionenkanals, der sich daraufhin öffnet. cAMP ist bei jedem Lernvorgang und jeder Anpassung an unsere Umgebung beteiligt. Eine wichtige Rolle spielt dabei DARPP-32 (Dopamine- and cyclic AMP-regulated phosphoprotein) Es konnte gezeigt werden, dass DARPP-32 eine wichtige Rolle in der Kontrolle von Rezeptoren, Ionenkanälen und andere physiologischen Faktoren spielt, einschließlich der Antwort des Gehirns auf Drogen wie Kokain, Opiate, Koffein und Nikotin. DARPP-32 wird reziprok von Dopamin und Glutamt reguliert. Dopamine aktiviert DARPP-32 über die D1 Rezeptoren und inhibiert es über D2 Rezeptoren. Glutamat inaktiviert DARPP-32 über seinen N-Methyl-D-Aspartate Rezeptor. Bei Patienten mit einer Schizophrenie scheint eine Verminderung von DARPP-32- Proteinspiegeln in den dorsolateralen präfrontalen Rindenregionen eine Rolle in der Krankheitsentstehung zu spielen. Die Hirnregion ist für das abstrakte Denken und das Gefühlserleben wichtig. Nach neueren Hypothesen spielt DARPP-32 auch bei Depressionen eine wichtige Rolle. Koffein scheint übrigens ebenfalls über die Phosphorylisation von DARPP-32 zu wirken. Das Protein ist in den Basalganglien besonders konzentriert vorhanden. Dort kommt anscheinend die akitivierende Wirkung des Koffeins zustande. (Gilberto Nature 2002; 418: 774–78). Das cAMP setzt sich in das allosterische Zentrum des Ionenkanals, der sich daraufhin öffnet. Intrazelluläre Botenstoffe wie cAMP bezeichnet man auch als „second messenger“, im Gegensatz zu den primären Botenstoffen wie Hormone und Neurotransmitter. Die Konzentration von cAMP kann deshalb von Neurotransmittern z.B. von Dopamin, Serotonin, Muscarin; Acetylcholin und Noradrenalin verändert werden kann, da deren Rezeptoren in der postsynaptischen Membran an das Enzym Adenylat-Cyclase gekoppelt ist. Dieses katalysiert die Umwandlung von Adenosintriphosphat ( ATP ) in cyclo-AMP . Die Adenylat-cyclase ist inaktiv, bis sich Noradrenalin an den Rezeptor bindet. Da ein Molekül Adenylat-cyclase tausend Moleküle cyclo- AMP katalysiert, wird das schwache Signale der Transmitter-Rezeptor-Reaktion deutlich verstärkt. Veränderungen in den Ca++ Jonenspiegeln können zu einer Aktivierung der cyclischen AMP Kaskade (second messenger) führen. Das Protein Calmodulin, spielt dabei eine wesentliche rolle es ist ein Sensor für den intracellulärr Ca2+ Spiegel und aktiviert die Adenylcyclase Rutabaga, die als Antwort auf die Neurotransmitter ATP in cAMP umwandelt. K+ Kanäle führen primär zu einer erhöhten neuronalen Aktivität und einer Zunahme der synaptischen Strukturen und Verzweigungen. Die daraus resultierenden K+ Kanal Veränderungen sollen die Motoneuronaktivität und die synaptische Übertragung (transmission) ebenfalls durch erhöhte cAMP Aktivität als „second messenger“ beschleunigen. Cyclo-AMP aktiviert außerdem (neben auch anderen Enzymen) Enzyme, die die Übertragung von Phosphatgruppen auf Membranproteine katalysieren, wodurch sich die Durchlässigkeit der Membran für Ionen und damit die Erregbarkeit der Zelle ändert. Nicht nur Neurotransmitter auch Hormone, Neuromodulatoren und Wachstumsfaktoren wirken über cAMP. Neurotransmitter geben Signale auch über an G-Proteine gekoppelte Rezeptoren weiter, die oben bereits erhöhten Konzentration des „second messengers“ cAMP führt auch zur erhöhten Aktivierung von Proteinkinasen (PKA) und des Transkriptionsfaktors CREB (cAMPresponse-element-binding protein). Transkriptionsfaktoren binden dann an wichtige regulatorische Einheiten von Genen, und beeinflussen wiederum deren Expression in bestimmten Hirnregionen. Second messenger regulieren also auch die Genexpression und verändern damit dauerhaft die Nutzung der Erbsubstanzen der Zellen. Es ist inzwischen bekannt, dass Transmitter, die über second messenger arbeiten die Regulationsprotenine für die Transskription phosphorylieren (Bindung von Phosphat (PO4) an den Tanscriptionsfaktor) und so die Genexpression verändern. Bei der Regulation der Genexpression spielen auch Aktivierungen der „Immediate-Early Genes (IEGs)“(z.B.: c-fos und c-jun) eine Rolle, die Expression von c-jun steht am Anfang des Regenerationsprozesses und auch des Zelltods (Apoptose). Welcher dieser Wege eingeleitet wird bestimmen Kinasen und Phosphorylierungsprozesse. Die zweiten Transmitter induzieren nach dem oben besprochenen nicht nur die Synthese der bereits in der Zelle vorhandenen Proteine sondern auch neuer bisher dort nicht vorhandener Eiweiße, sie nehmen Einfluss auf die RNA. Ein Vorgang der manchmal Tage beansprucht. Hieraus können Veränderungen im Nervenwachstum und eine Veränderung der Synapsen resultieren. Dieser Mechanismus spielt wahrscheinlich beim Langzeitgedächtnis eine große Rolle. Etwa 10000 Gene verschlüsseln (kodieren) verschiedene Eiweiße (Proteine). Die meisten Eiweiße die auf Grundlage des genetischen Kodes gebildet werden sind noch nicht bekannt. Die Entschlüsselung dieser Proteine und die Erforschung deren Bedeutung steht ebenfalls erst am Anfang. Aus dieser Entschlüsselung werden sich sowohl neue therapeutische Perspektiven durch Behandlung mit diesen Proteinen ergeben. Immerhin gelang es kürzlich in einem Mäusehirn über 8000 verschiedene Eiweiße nachzuweisen, gleichzeitig wurde nachgewiesen, dass sich die Eiweiße bei Mäusen verschiedener Rassen erheblich unterscheiden. Es ist also noch für viele Jahre Stoff für Forscher und Experimente vorhanden bis die „Hardware“ des Gehirns auf dieser Ebene verstanden wird. Therapeutische Anwendungen werden sich daraus selbstverständlich ergeben. In der Nutzung der verschiedenen Eiweiße wird der wesentliche Entwicklungsschritt in der Weiterentwicklung der Arten gesehen. Die Forschung ist erst am Anfang die Bedeutung dieser Eiweiße zu erkennen. Eines der bedeutendsten Neuropeptide, die als Transmitter eine Rolle spielen ist die Substanz P, man ordnete dieses Peptid früher den Tachykininen zu, weil sie schnell reagierend sind, heute nennt man die Substanzgruppe Neurokinine (NKs), Substanz P bindet and den NK1- Rezeptoren und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Schmerzwahrnehmung aber auch bei Depressionen und Angststörungen. Bei Angststörungen wurden erhöhte Liquorkonzentrationen von Substanz P gefunden, die eine Korrelation zu Angstsymptomen zeigten. Substanz P- Rezeptorantagonisten sind in der Behandlung von Depressionen in der Erprobung, erste Studien scheinen auf eine Wirksamkeit hinzuweisen. Der Wirkmechanismus soll eine Beeinflussung serotonerger und noradrenerger Systeme, bei der hippokampalen Neurogenese und auf der Stresshormonachse liegen. (Siehe Lieb, K., et al., Nervenheilkunde 10/02 Seite 493 ff).
Neben cAMP sind auch andere second Messengers bekannt:
| Second Messenger | Beispiele von Transmittern und Hormonen, die dieses System nutzen |
|---|---|
| Zyklisches AMP (cAMP) | Dopamin, Noradrenalin, GABA, Serotonin, Acethylcholin, Glucagon, LH, FSH, TSH; Calcitonin, Parathormon, ADH, |
| Proteinkinase Aktivität | Insulin, Prolactin, Oxytocin, Erythropoietin, verschiedene Wachsttumsfaktornen |
| Calcium und/oder Phosphoinositide besonders Inositol 1,4,5-trisphosphat (IP3) | Noradrenalin, Angiotensin II, ADH, GRH, TRH, |
| Zyklisches GMP (cGMP) | Atriales naturetisches Hormon, NO2 |
Die Neurotransmitter werden aus den Synapsen wieder recycelt. Diese Wiederaufnahme (reuptake) in die Nervenzelle die den Transmitter ausgeschüttet hat, ist besonders über die Serotonin Wiederaufnahmehemmer allgemein bekannt geworden. Dieser Wirkmechanismus gilt allerdings auch für andere Neurotransmitter und auch andere Antidepressiva. Die Wiederaufnahme der Neurotransmitter spielt auch biologisch bei Persönlichkeitsstörungen und anderen Erkrankungen eine Rolle. Beispiel: Der Dopamintransporter (DAT) vermittelt die synaptische Wiederaufnahme von Dopamin in das dopaminerge Neuron über einen Na+- und CI–gekoppelten Mechanismus. Der DAT wird im ZNS differenziell nur in dopaminergen Neuronen exprimiert, mit einer hohen Expressionsrate im ventralen Teil der Substantia nigra pars compacta, weniger in der ventralen Tegmentumregion und dem Hypothalamus. Diese Verteilung korreliert streng mit dem Ausmaß der dopaminergen Neurodegeneration beim Morbus Parkinson. Obwohl der DAT sehr selektiv für seinen Transmitter ist, transportiert er auch strukturelle Analoga des Dopamins, die mit vitalen intrazellulären Strukturen interagieren können. Auch an anderen Stellen der Synapse können Veränderungen der Bestandteile zu Persönlichkeitsveränderungen führen. Störungen im Bereich der Proteinkinase Ce (PKCe) scheinen Angst zu reduzieren, zumindest ist dies bei bestimmten Labormäusen. Mäuse ohne PKCe haben eine erhöhte GABAA Rezeptor Sensitivität für endogene positive neurosteroidale Modulatoren die zu einem verminderten Angstverhalten und zu einer verminderten Stresshormonantwort des Körpers beitragen. Die Erforschung der Neuromodulation der Angstreaktion kann eventuell neue Therapieoptionen aufzeigen.
Möglicherweise spielen die Stützzellen im ZNS eine größere Rolle als bisher angenommen. Gliazellen werden schon lange nicht mehr als nur passive Elemente der Nervensysteme angesehen. Daß sie aber an synaptischen Prozessen direkt beteiligt sind oder gar selbst synaptisch aktiv werden, eröffnet eine ganz neue Dimension für die Funktion von Gliazellen und für die zelluläre Informationsverarbeitung im Gehirn. Neuere Arbeiten haben erste Hinweise für eine synaptische Rolle der Glia geliefert, die Bedeutung ist noch unklar. NWG 4/00
Eine Sonderform sind die elektrischen Synapsen. Bei einer elektrischen Synapse sind zwei Neuronen direkt durch Kanäle verbunden, über die sich die elektrische Erregung von einem auf das andere Neuron fortpflanzen kann. Das anatomische Korrelat zu elektrischen Synapsen sind die sogenannten Gap-Junctions. Prä- und postsynaptische Membranen sind dicht aneinander gelagert. Es gibt keinen synaptischen Spalt. In beiden Membranen lassen sich elektronenmikroskopisch dicht gepackte Partikel nachweisen (Connexons), die aus je 6 Connexin-Untereinheiten bestehen. Gap junctions sind Ansammlungen interzellularer Kanäle die von Connexinen gebildet werden, eine multigene Familie mit 20 verschiedenen Varianten bei Menschen. Gap junctions zwischen Neuronen bilden das anatomische Substrat der elektrischen Synapsen. Pannexine haben Gemeinsamkeiten mit den Gap junction bildenden Proteinen. Nach einer neuen Untersuchung werden die Gene Pannexin 1 (Px1) und Px2 im Gehirn sehr stark und weit verbreitet exprimiert. ,In vielen neuronalen Zellverbänden, einschließlich Hippocampus, Bulbus olfactorius, Rinde und Kleinhirn gibt eis eine Coexpression beider Pannexine, in anderen Hirngebieten, besonders in der weißen Substanz, fanden sich nur Px1-positive Zellen. Obwohl elektrische Synapsen im Gegensatz zu chemischen Synapsen im Gehirn weniger verbreitet sind, haben Studien gezeigt, dass insbesondere Interneurone im Hippocampus und Neocortex mittels elektrischer Synapsen kommunizieren. Die jetzt nachgewiesene weitere Verbreitung könnte auf eine größere Bedeutung dieser Synapsen hinweisen. Roberto Bruzzone, Sheriar G. Hormuzdi, Michael T. Barbe, Anne Herb, and Hannah Monyer Pannexins, a family of gap junction proteins expressed in brain PNAS 2003 100: 13644-13649; published online before print November 3 2003, 10.1073/pnas.2233464100 [Abstract] [Full Text] [PDF] [Supporting Figures]Vorteil der elektrischen Synapsen ist die hohe Geschwindigkeit. Diese direkte, elektrische oder ephaptische Inhibition kommt somit ohne einen zusätzlichen Neurotransmitter aus. Elektrische Synapsen sind deshalb besonders geeignet, die elektrische Aktivität in einer ganzen Gruppe von Nervenzellen zu synchronisieren bzw. schnell über mehrere Zellverbindungen zu übertragen. Elektrische Synapsen findet man z.B. im Herzmuskel zwischen den Muskelzellen. Daneben gibt es gemischte chemische und elektrische Synapsen.
Warum wir nicht Sklaven unserer Gene sind,
Bedeutung der Synapsen für das Funktionieren den Gehirns, Lernen wie auch Krankheiten- Mit Hilfe einer Naktschnecke wurde das Rätsel des menschlichen Gedächtnisses und Lernens teilweise gelöst.
Die grundlegenden Eigenschaften der Synapsen im Gehirn sind sehr unterschiedlich. Teilweise hängt dies von der Art des Neurotransmitters ab der freigesetzt wird, teilweise ist dies aber auch abhängig von den Rezeptorsubtypen die sich prä- und postsynaptisch finden. Zusätzlich hängt die präsynaptische Freisetzung der Transmitter von bestimmten Proteingruppen ab. Ein wesentlicher Bestandteil synaptischer Plastizität ist die unterschiedliche Reaktion auf wiederholte Aktivierung. Die meisten exzitatorischen (erregenden) Synapsen zeigen eine so genannte paired-pulse facilitation (PPF), dies bedeutet, dass ein zweiter Impuls der in einem engen Zeitfenster stattfindet (40 ms) etwas verstärkt wird. Inhibitorische (hemmende) Syynapsen zeigen dagegen eine paired-pulse depression, hier wird der 2 Impuls im Zeitfenster blockiert. Oft wiederholte Impulse können zu einem Aussprossen von Synapsen führen und neue Dendriten wachsen lassen. Diese Effekte sind in verschiedenen Hirnregionen und verschiedenen Arten von Zellen unterschiedlich ausgeprägt. Ein wichtiger Mechanismus der Signalübermittlung an der Synapse ist die Proteinphosphorylisation. An den synaptischen Vesikeln (Bläschen) finden sich im wesentlichen 3 Phosphoproteine die Synapsin I, Synapsin II, und Synaptophysin genannt werden. Dephosphoryliertes Synapsin I hält die Neurotransmittervesikel in einem Reservepool, wenn Synapsin I phosphoryliert wird, verschwindet diese Speicherfunktion und die synaptischen Vesikel werden bereit für die Ausschüttung der Neurotransmitter. Synapsine sind auch an der Bildung neuer Synapsen beteiligt. Das Neostriatum spielt eine wesentliche Rolle in der Entstehung der Parkinsonkrankheit und der Schizophrenie. Dort findet sich in besonderem Maße Das Phosphoprotein DARPP-32. DARPP-32 spielt eine große Rolle bei der Integration vieler dort eintreffender Neurotransmittersignale. Bestimmte Neurotransmittersignale führen zu einer Phosphorylisierung und andere bei der Dephosphorylisierung von DARPP-32. Die phosphorylisierte Form, aber nicht die dephosphorylisierte Form, von DARPP-32 hemmt eine Proteinphosphatase, die wiederum verschiedene Ionenkanäle und -pumpen kontrolliert. Die Wirkung vieler Neurotransmitter wird über diese komplexe Signalkaskade gesteuert. Bei der Alzheimerkrankheit spielen ebenfalls Proteinkinasen und -Phosphorylisierungen eine wesentliche Rolle. Die Bildung extrazellulärer Amyloidablagerungen wird durch Aktivatoren der Proteinkinase C und Hemmern der Proteinphosphatases 1 und 2a reduziert. Möglicherweise ergeben sich hier zukünftige Ansatzpunkte für eine Behandlung. Paul Greengard 2003 Es sind verschiedene solcher Botenstoffe (Neurotransmitter) bekannt, z.B.: Dopamin, Noradrenalin, GABA, Serotonin, Acethylcholin, Glycin, Glutamat, Endorphin,…Neben den “klassischen” Neurotransmitter spielen aber auch noch Neuropeptide( z.B.: Enkephalin, Endorphin, Substanz P, Vasopressin, Oxytocin, Vasoaktives Intestinales Polypeptid,.. ) und Hormone an der Synapse eine Rolle. Dopamine und einige andere Transmitter können ein Regulatorprotein, DARPP-32, beeinflussen, dieses verändert indirekt die Funktion einer großen Zahl anderer Proteine („Schlüssel proteine“) . Das DARPP-32 Protein ist wie ein Leiter der eine Serie anderer Moleküle kontrolliert. Form und Funktion der Proteine verändern sich durch Hinzufügen oder Wegnahme von Phosphatgruppen (Phosphorylierung bzw. Dephosphorylierung). Wenn DARPP-32 aktiviert wird ändern sich zahlreiche Ionenkanäle an den Synapsen in ihrer Funktion, dies gilt besonders für die schnellen Synapsen. Jede Nervenzelle benutzt zum Überbringen von Nachrichten nur einen bestimmten Botenstoff. Für jeden dieser Botenstoffe gibt es an der Zielzelle spezielle Rezeptoren. Für einige Überträgerstoffe gibt es mehrere unterschiedliche Rezeptoren. Rezeptoren sind in die Grundsubstanz eingebettete Proteine, die auf beiden Seiten der Membran herausragen. die Oberfläche des Rezeptors ist auf die Gestalt des Transmittermoleküls zugeschnitten; sie passen wie Schloß und Schlüssel zueinander. Die Nervenzellen werden dabei wie oben vermerkt in der Regel von mehreren anderen Zellen gleichzeitig angesprochen. Je mehr Zellen eine bestimmte Botschaft senden, desto schneller wird die angesprochene darauf reagieren. Um eine Überreaktion zu verhindern, können sie sich über eine zwischengeschaltete Zelle selbst „abschalten“. Sie bilden den Angriffspunkt für verschiedene Medikamente aber auch für Gifte. Störbar oder verbesserbar ist die Übertragung bereits bei der Synthese des Transmitters, der Speicherung und der Freisetzung des Transmitters, der Reaktion des Transmitters mit „seinem“ Rezeptor und dem Abbruch der Wirkung. Medikamente wie Gifte haben dabei verschiedene Möglichkeiten der Beeinflussung: die Vesikelentleerung kann gehemmt werden oder eine vollständige Entleerung ausgelöst werden. Hemmung der Wiederaufnahme der Spaltprodukte ins Endknöpfchen ( Wiederaufnahme oder reuptake Hemmer), Hemmung der Resynthese oder Speicherung, Hemmung des Transmitterabbaus, Blockierung der Rezeptoren durch „falsche“ Transmitter, Agonisten können den Effekt des Transmitters imitieren, Antagonisten blockieren die Bindung und öffnen die Ionenkanäle nicht. Selbstverständlich haben die Neurotransmitter nicht nur erregende Funktion, sondern genau so wichtig auch hemmende.Hemmende und erregende Synapsen bewirken eine Verrechnung durch räumliche und zeitliche Summation. Nur wenn das Ergebnis der Verrechnung aller Synapsen eine überschwellige Depolarisierung am Axonhügel des Zellkörpers bewirkt, leitet das Axon eine Erregung weiter. Eine Störung der Balance zwischen Erregung und Inhibition ist die Ursache vieler neurologischer Erkrankungen von M. Parkinson bis Epilepsie. Die medikamentöse Behandlung beruht hier weitgehend auf einem Konzept, das auf Interaktionen von chemischen Synapsen aufbaut.
Erinnerung, Merkfähigkeit und Gedächtnis sind fundamentale geistige Vorgänge, ohne Gedächtnis wären wir nur zu einfachen Reflexen und schematischem einfachstem Verhalten in der Lage. Lernen setzt Gedächtnis voraus. Ein Nachlassen des Gedächtnisses ist eines der wichtigsten Symptome einer Demenz. Störungen des Gedächtnisses führen deshalb zu elementaren Einschränkungen und sind deshalb auch von großem Interesse. Merkfähigkeit und Gedächtnis sind synonym für Veränderungen des Verhaltens durch Erfahrung, Lernen ist wesentlich ein Prozess bei dem Erinnerungen erworben werden. Nach diesen Definitionen gibt es verschiedene Arten des Gedächtnisses. Einige Teile des Gedächtnisses speichern Ereignisse und Fakten und sind direkt dem Bewusstsein zugänglich. Diesen Teil nennt man das deklarative Gedächtnis. Einen anderen Teil des Gedächtnisses nennt man das ‘‘prozedurale Gedächtnis,’’ dieser Teil ist nicht direkt dem Bewusstsein zugänglich. Dieser Teil ist dafür zuständig erworbene Fertigkeiten zu nutzen. Wir verbessern unsere Fertigkeiten durch Übung. Durch Training verbessern sich unsere Fähigkeiten Auto zu fahren oder zu Schwimmen. Auch soziale Handlungsabläufe werden prozedural automatisiert. Sie sind damit durch Lernen erworben, aber nicht mehr unbedingt in der Erinnerung an die angenehmen oder traumatischen Erfahrungen, bei denen sie erworben wurden, geknüpft, sondern sind Teil der Persönlichkeit geworden. Das deklarative Gedächtnis. und das prozedurale Gedächtnis sind unabhängig von einander. Es gibt Menschen bei denen nur das deklarative Gedächtnis oder nur das prozedurale Gedächtnis beeinträchtigt ist. Aus letzterer Tatsache folgern Neurowissenschaftler, dass es für beide Arten des Gedächtnisses unterschiedliche biologische Grundlagen geben muss und dass beide Arten in unterschiedlichen Hirngebieten lokalisiert sein müssen. Das Großhirn und der Hippocampus sind für das deklarative Gedächtnis verantwortlich, das Kleinhirn für das prozedurale Gedächtnis. Man geht davon aus, dass die Informationsspeicher des Gehirns überwiegend an den Synapse sitzen, dort wo Nervenzellen kommunizieren. Veränderungen an den Synapsen (synaptische Plastizität) werden als biologische Grundlage des Gedächtnisses angesehen. Der zugrunde liegende Mechanismus ist bisher nur zum Teil bekannt. Früher glaubte man, dass sich Lerninhalte in Eiweißen verschlüsseln, inzwischen weiß man, dass hierfür die Ausbildung und der Abbau von erregenden und hemmenden Synapsen genutzt wird. Wesentliche Erkenntnisse stammen dabei aus der Forschung an der Meeresschnecke Aplysia. Der Nobelpreisträger Kendal löste bei der Schnecke immer wieder einen Schutzreflex aus, bis das Tier sich an den Reiz gewöhnt hatte und sein Verhalten änderte. Dieses einfache Lernverhalten des Tieres führte zu Veränderungen an den Synapsen. Wurde das Tier nur oberflächlich gereizt, war lediglich das Kurzzeitgedächtnis betroffen, bei stärkeren Provokationen bildete sich über Wochen eine Art Langzeitgedächtnis. Kandel geht davon aus, dass diese Prozesse auch bei höheren Tieren und im Menschen ablaufen. Zumindest bei Mäusen gelang der Nachweis. Je mehr Synapsen benutzt werden um so schneller leiten sie die Signale weiter. Bei Sensibilisierung auf bestimmte Reize, wird der Signalstoff cAMP (cyklisches Adenosin-Mono-Phosphat) vermehrt gebildet. Er verhindert die Öffnung von Ionenkanälen, die den Ruhezustand wieder herstellen. Dadurch kann die Nervenzelle bei Erregung mehr Transmitter ausschütten und wird für bestimmte Reize empfänglicher. Nun kann eine Reaktion leichter ausgelöst werden- ein Lernvorgang war erfolgreich. Synapsen die nicht benutzt werden sterben wieder ab, dadurch werden die Kommunikationswege schneller und effektiver. Neue Dendriten, Axone und daran Synapsen bilden sich. Das Wachsen neuer Neuriten aus denen später Axone oder Dendriten werden beginnt mit der Aktivierung von Membranrezeptoren durch extrazelluläre Schlüsselreize. Dieses Rezeptoren aktivieren eine intrazelluläre Kaskade, die Veränderungen im Aktinzytoskelet hervorruft, die die dortige Symmetrie verändern. Dann werden durch Regulation der Gentranskription, der Mikrotubuli und der Membrandynamik ausgelöst, die den neuen Neuriten stabilisieren. Hierdurch entsteht die Plastizität des Gehirns und die Möglichkeit zu lernen. Synaptische Plastizität ist damit die zellbiologische Grundlage von Lernen und Gedächtnis. Lernen wird so zu einer Substanzveränderung. Lernprozesse verstärken oder verdünnen also die synaptischen Kontakte zwischen den Zellen und lassen auf diese Weise bestimmte Netzwerke im Gehirn entstehen. Für die Entstehung einer Form von Kurzzeitgedächtnis spielt die Phosphorylierung in der Synapse eine wichtige Rolle. Für die Entstehung eines Langzeitgedächtnisses ist außerdem die Neubildung von Proteinen erforderlich, die u.a. dazu führen, daß sich Form und Funktion der Synapse ändern. Lernen, Gedächtnis, die Sprache und die Entwicklung der Persönlichkeit, haben eine ständige Neu-Verknüpfung synaptischer Verbindungen zur Grundlage. Die Funktion des Nervensystem wird durch eine komplexe sich ständig verändernde Architektur neuronaler Netzwerke bestimmt. Diese Komplexität entsteht durch die enorme dreidimensionale Verzweigtheit der einzelnen Neurone in der Entwicklung des Gehirns. Entscheidend ist dabei dass die Neurone zur rechten Zeit in die richtige Richtung wachsen und sich dort mit den richtigen zugehörigen Neuronen über Synapsen verbinden können. Es gibt entsprechend je nach Hirnregion ganz unterschiedliche Neurone mit ganz unterschiedlichen Verzweigungen (Dendriten und Axonen). Neure Studien zeigen, dass exogen zugeführte Neurotrophine einen Antidepressiva- ähnlichen Effekt haben., Die Neurotrophinausschüttung ist umgekehrt unter der Gabe von Antidepressiva erhöht. Neurotrophine könnten so über Antidepressiva die Bildung und Stabilisierung von synaptischen Verbindungen bewirken. Über diesen Mechanismus könnten Neurotrophine für den depressionslösenden und stimmungstabilisierenden Effekt der Medikamente verantwortlich sein. T. Saarelainen, P. Hendolin, G. Lucas, E. Koponen, M. Sairanen, E. MacDonald, K. Agerman, A. Haapasalo, H. Nawa, R. Aloyz, P. Ernfors, and E. Castren, Activation of the TrkB Neurotrophin Receptor Is Induced by Antidepressant Drugs and Is Required for Antidepressant-Induced Behavioral Effects, J. Neurosci., January 1, 2003; 23(1): 349 – 357. [Abstract] [Full Text] [PDF] Synaptische Vesikelproteine: Nervenzellen haben verschiedene Arten von Speicherorganellen für Neurotransmitter, (kleine synaptische Vesikel und große Vesikel mit elektronendichtem Kern). Synaptische Vesikelproteine spielen vermutlich eine wesentliche Rolle bei der Steuerung der neuronalen Plastizität und damit der Entstehung psychiatrischer Erkrankungen, sie beeinflussen die Regulation des Neurotransmitterumsatzes. Der Nervenarzt, 2004, 628 – 632. Synapsin Synaptisches Vesikelprotein, Phosphoprotein (und synaptisches Vesikelprotein) reguliert die Beziehungen zwischen synaptischen Vesikeln und dem Zytoskelett und damit die die gerichtete Bewegung des Vesikels innerhalb der Zelle. Spielt möglicherweise beim Axonwachstum eine Rolle. Die Gen-Deletion des synaptischen Vesikelproteins Synapsin-1 hemmt bei Mäusen ebenfalls das Axonwachstum.
Synaptobrevin (VAMP) ist ein Synaptisches Vesikelprotein, wie Synaptotagmin ein vesikelassoziiertes Membranprotein wie dieses am Docking (Anheften des Vesikels an die präsynaptische Membran) beteiligt. Grundvoraussetzung für die synaptische Transmission ist der SNARE-Komplex, der durch Bindung von Synaptobrevin an die Plasmamembranproteine SNAP-25 und Syntaxin 1a entsteht. Bindet sich das Synaptobrevin an das Vesikelprotein Synaptophysin, entsteht der Synaptobrevin/Synapto-physin-Komplex. Der Synaptobrevin/Synaptophysin-Komplex kann sich veränderten synaptischen Aktivitäten anpassen. Damit Synaptobrevin mit den vesikel-assozierten Syntaxin 1a und SNAP-25 keine unerwünschte cis-SNARE-Komplexbildung eingeht, wird „bindendes“ Synaptophysin benötigt. Vor allem bei erhöhter neuronaler Aktivität stellt der Synaptobrevin/Synaptophysin-Komplex eine Art Reserve für Synaptobrevin dar. Synaptotagmin Synaptisches Vesikelprotein, membranverankertes Protein, (Synaptische Vesikelprotein) 13 verschiedene Synaptotagmine die in 6 Klassen eingeteilt werden , sind bekannt, sie regulieren das Anhaften der Vesikel an die präsynaptische Membran es ist ein Vermittler der Membranfusion. Vesikuläres Synaptotagmin, ein Kalziumsensor der Transmitterfreisetzung, hat keinen Einfluß auf das Axonwachstum. Synaptophysin membranintegriertes Glykoprotein an präsynaptischen Vesikeln von Neuronen, 6–8% aller Synaptische Vesikelproteine. Synaptophysin nimmt während gesteigerter synaptischer Aktivität eine modulierende Rolle ein, indem es die Verfügbarkeit von Synaptobrevin während der Exozytose reguliert. Synaptophysin kann als Modulator verstanden werden, der die Effizienz von Synapsen während der Entwicklung, aber auch bei erhöhter Anforderung wie physiologischen oder pathologischen Bedingungen beeinflußt. Auf diese Weise stellt Synaptophysin einen Indikator auf der Ebene synaptischer Vesikel für synaptische Plastizität dar. Britta Hinz, Untersuchungen zur physiologischen Relevanz des Synaptobrevin/Synaptophysin-Komplexes, 2002 www.dissertation.de
Veränderungen der neuronalen Organisation im Temporallappen scheinen bei der Schizophrenie eine wichtige Rolle zu spielen. Viele Studien zeigen dort eine Verminderung der synaptischen Protein messenger RNS und entsprechend auch der von dieser produzierten Proteine. Die Dichte der Synapsen in diesem Bereich scheint dabei reduziert, vermutlich bestehen dort auch andere Veränderungen der synaptischen Verschaltungen der Neurone. Bei der Entstehung einer Schizophrenie sind vermutlich mehrere verschiedene Gene beteiligt. Eine neuere Studie zeigt an den Nervenzellen im Temproallappen der Gehirnen verstorbener Patienten mit einer Schizophrenie einen erheblichen Unterschied in der relativen Genexpression von mehr als 18 000 Genen im Vergleich zu den Gehirnen von Kontrollpersonen. Besonders interessant sind dabei die Veränderungen an den verschiedenen mit dem G-Protein gekoppelten Rezeptorsignaltransskripten mit Einfluss auf die Neurotransmitterausschüttung und Aktivierung von second messengers. Vielleicht ermöglichen diese Veränderungen der Genexpression und die daraus resultierenden Veränderungen der Eiweiße irgendwann eine Labordiagnose der Erkrankung oder gar der Menschen bei denen ein besonders hohes Risiko besteht zu erkranken. S.E. Hemby et al Arch. Gen Psychiatry; 59;2002;631 ff
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| neuroanatomische und neurochemische Korrelate einzelner Symptome | ||
| Symptom | Lokalisation | Neurotransmitter |
| Aufmerksamkeitsstörung | Hirnstamm (Formatio reticularis), Präfrontale Rinde, rechte parietale Rinde | DA, NA, ACh, GABA, Glutamat |
| Gedächtnisstörung | Subkortikale Regionen des Temporallappens (Hippocampus) und des Zwischenhirns (vorderer Thalamus, Corpora mamillaria) |
ACh, NA, 5-HT, DA, NMDA |
| Desorientiertheit | Rechte präfrontale Rinde | DA, NA, ACh, |
| Störung der Exekutivfunktionen | Präfrontaler Rinde | DA, NA, Ach, GABA |
| Schlafstörungen | Hirnstamm (Formatio reticularis) Subkortikale Regionen (Ncl. suprachiasmaticus hypothalami) | NA, ACh, 5-HT |
| Wahnsymptome | Rechte parietale Rinde, linke temporale und mesiofrontale Rinde | DA, 5-HT, Glutamat, ACh |
| Halluzinationen, Illusionen | Temporale, parietale, okzipitale Rinde, Pedunculi cerebri mesencephali | DA, NA, 5-HT,ACh |
| Euphorie, Erfolgsempfinden, Hirnbelohnungsystem | ventrale tegmentale Area, N. accumbens, frontaler Cortex, Amygdala und das mesolimbische dopaminerge System | O, DA, 5-HT |
| Zwänge | rechten Nukleus caudatus, rechte ventrolaterale präfrontale Hirnrinde, beidseitige orbitofrontale Hirnrinde und im Thalamus. | 5-HT, DA, |
| sexuelles Verhalten | mediale präoptische Area (MPOA), die medialen Amygdala (AME), der mediale Hypothalamus (VMH), und die ventrale tegmentale Area (VTA). | NO, DA, 5-HT, NA, O, |
| O= Opiate, Endorphine DA = Dopamin, NA = Noradrenalin, ACh = Acetylcholin, 5-HT = Serotonin, GABA = Gamma-Amino-Buttersäure, NMDA = N-Methyl-DAspartat, NO = Stickstoff. modifiziert nach E. HILGER ET AL.Pathophysiologische Korrelate deliranter Syndrome J Neurol Neurochir Psychiatr 2002; 3 (3): 32–40 und H. Snyder, MD, Forty Years of Neurotransmitters, A Personal Account, Arch Gen Psychiatry. 2002;59:983-994ABSTRACT FULL TEXT PDF | ||
Für die Funktion des Gehirns scheinen weniger die Anzahl der Nervenzellen, als die Zahl deren Verknüpfungen wesentlich. Die Verminderung der Anzahl der Nervenzellen scheint manchmal sogar Bedingung für deren gute Funktion. Dabei ist das Wechselspiel zwischen Erregung in einer Hirnregion und gleichzeitiger Hemmung in einer anderen Region entscheidend. Für eine gute reibungslose Funktion des Gehirns ist Bedingung, dass bei es bei jeder Aktivierung eine Hemmung an anderer Stelle gibt. Die Verknüpfungen der Nervenzellen (Synapsen) ist entscheidend für die Speicherung komplexer Informationen und Gefühle. Wenn Synapsen besonders häufig benutzt werden, wird deren Funktion über verschiedene Mechanismen weiter gebahnt. Nervenzellen verstärken ihre Verbindungen bevorzugt dann, wenn die neuronale Aktivität zwischen ihnen korreliert ist, also gleichzeitig stattfindet. Training und Lernen führen bereits nach kurzer Zeit zu einer cortikalen Reorganisation, die man auch als Nutzungs- oder Erfahrungsabhängige Plastizität bezeichnet. Eine MEG- Untersuchung zeigte, dass alleine passive Stimulierung des Zeigfingers an 2 verschiedenen Punkten das für den Zeigfinger zuständige rezeptive Feld innerhalb von Stunden vergrößert und dort neue Verbindungen hergestellt werden, bei gleichzeitiger Verbessserung der 2-Punktdiskrimination. Dies auch als rein passiver Vorgang ohne bewusstes Lernen. B. Godde et al. 2003 Es gibt spezielle Rezeptoren für diese Gleichzeitigkeit, spezielle Glutamatrezeptoren in der postsynaptischen Membran, die NMDA (N-methyl-D-aspartat)- Rezeptoren, spielen dabei eine besondere Rolle. Nicht benutzte Synapsen dagegen werden von den Gliazellen abgebaut. Erfahrungen und Lernen ebenso wie traumatische Ereignisse führen so zu Substanzveränderungen im Gehirn, die mit neuen bildgebenden Verfahren sichtbar gemacht werden können. Lernen und Gedächtnis schaffen also neue und veränderte Synapsen, man könnte auch sagen, unser Gedächtnis sitzt in der ständigen Kommunikation der Nervenzellen über Synapsen. Wenn Menschen miteinander sprechen, kommuniziert das eine Gehirn mit dem anderen, erzeugt dort anatomische Veränderungen und umgekehrt.“(Kendal). Es verwundert deshalb nicht, dass funktionelle Kernspinaufnahmen bei Wirkung einer Psychotherapie ähnliche Veränderungen im Gehirn und damit auch an den Synapsen zeigen, wie dies bei Behandlung mit Psychopharmaka der Fall ist. Lernvorgänge und Gedächtnisleistungen spielen sich auf der zellulären Ebene ab. Ein Modell für einen zellulären Lernmechanismus ist die Langzeitpotenzierung (LTP) im Gegensatz zur Kurzzeitpotenzierung (STP). Vorübergehende synaptische Plastizität nennt man Kurzzeitpotenzierung (STP)( short-term potentiation) oder das Gegenteil short-term depression, STD) sie spielt bei der Aufmerksamkeitslenkung, dem Arbeitsgedächtnis oder der Kontexterfassung ein Rolle. Bei der LTP geht es um die Konsolidierung also um dauerhafte Lernprozesse. LTP scheint die Basis für das fast unerschöpfliche Reservoir unseres Gedächtnis und vieler anderer Vorgänge im Gehirn zu sein. LTP passiert an allen erregenden Synapsen, die meiste Forschung dazu konzentriert sich aber auf den Hypocampus und die CA1 Synapsen die überwiegend mit dem Neurotransmitter Glutamat arbeiten. Unzweifelhaft findet der Vorgang aber auch in der Hirnrinde statt. Möglicherweise findet die LTP in der Rinde und im Hippocampus aber mit unterschiedlichen Mechaninsmen statt. Im Hippocampus scheint die Zunahme der synaptischen Feuerung eine größere Rolle zu spielen, als der Umbau der Synapsen, in der Rinde umgekehrt. Eine Langzeitpotenzierung kommt durch die langanhaltende Bahnung synaptischer Übertragung nach einer Aktivierung der Synapse durch intensive hochfrequente Stimulation des präsynaptischen Neuron zustande. Experimente mit Stimulationen durch hochfrequente Stromimpulse im Bereich des Hippocampus über mehrere Sekunden zeigten, dass selbst nach einigen Tagen die Reizung durch Stromimpulse niedriger Intensität noch gebahnt war. LTP wird über repetitive (wiederholte) Aktivierung N-methyl-D-aspartate (NMDA) Rezeptoren getriggert. Eine wesentliche Rolle dabei spielen A-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) Rezeptoren, die Einfluss auf die Durchlässigkeit der Na und K- Kanäle nehmen und einen Einwärtsstrom erzeugen, der das Ruhemembranpotential verändert. Während der LTP wird vermutlich der AMPA Rezeptor in seiner Lokalisation verändert, auch die Zahl der Rezeptoren scheint zuzunehmen. Die Kurzzeitplastizität führt nicht zu strukturellen Veränderungen, bei der LTP kommt es zu Veränderungen der Proteinsynthese, zu einem synaptischen Remodelling und zu infrastrukturellen Veränderungen in Zellprozessen. Bei der LTP wird durch einen von außen zugeführten Reiz die Nervenzellantwort dauerhaft verändert, möglicherweise entsprechend einem Lernerfolg. Grundlage dieser dauerhaften Veränderung sind Membranrezeptoren, die auf bestimmte korrelierte Nervenreize reagieren. Zudem scheinen auch morphologische Zellmodifikationen zur dauerhaften Zustandsveränderung beizutragen. Zwei häufig untersuchte Phänomene, die solche Veränderungen in vitro zeigen, sind die Langzeit-Verstärkung (long-term potentiation; LTP und Langzeit-Abschwächung (long-term depression; LTD) synaptischer Transmission. Die Tatsache, daß LTP und LTD durch korrelierte Aktivität prä- und postsynaptischer Nervenzellen induziert werden, sollte für die Spezifität synaptischer Veränderungen sorgen, das heißt dafür, daß lediglich solche Synapsen verstärkt werden, die während des Induktionsprozesses aktiv waren. Neuere Untersuchungen zeigen allerdings, daß sich nach aktivitätsabhängiger Modifikation einer Gruppe von Synapsen die Übertragungseigenschaften in benachbarten Synapsen ebenfalls verändern. Die attraktivste Erklärung für eine solche unspezifische Ausbreitung synaptischer Veränderungen sind diffundierende Botenstoffe, die am Ort der Induktion freigesetzt werden und dann auch Synapsen in der unmittelbaren Nachbarschaft beeinflussen. Dorit Polnau, Dr.Albrecht Kossel Lernen und Erinnern, DNP · 11/02 ,NWG 1/00 Die Gene, die die LPT und LPD regulieren sind offensichtlich Vitamin A abhängig. Vitamin A spielt damit bei der Plastizität des Gehirns eine große Rolle. In unseren Breiten dürfte das eine geringe Rolle spielen, da die generelle Versorgung sehr gut ist, in Entwicklungsländern könnte dies mit ein Grund für geistige Entwicklungsverzögerungen sein. D. L. Misner et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 98, Issue 20, 11714-11719, September 25, 2001) LTP wird durch Schlafmangel behindert, was Schwierigkeiten bei der Konsolidierung von Gedächtnisinhalten bei Schlafmangel erklärt. Zumindest im Tierexperiment fördert körperliche Aktivität die LTP, die hippocampale Neurogenese, die synaptische Plastizität, und damit auch die Gedächtnisbildung und Lernvorgänge. Ergebnisse von Studien weisen darauf hin, dass dies auch bei Menschen gilt. Entwicklungsgeschichtlich ist es ein großer Vorteil, wenn eine Spezies ängstlich auf Gefahren reagiert. Auf der Suche nach den Genen, die die Erzeugung von Angst ermöglichen haben Forscher im lateralen Kern der Amygdala 2 Gene identifiziert, das gastrinrelated Peptid und Stathmin. Es gelang den Forschern so genannte Knockout Mäuse zu züchten, die kein Stathmin haben. Diese Mäuse sind furchtlos, sie haben keine instinktive Furcht vor gefährlicher Umgebung, wie offenem Gelände oder Erhöhungen, die sonst von Mäusen gemieden werden. In der Wildnis wären sie so schnell zum Opfer von Füchsen, Katzen oder Raubvögeln geworden. Sie erinnern auch keine aversiven Reize, die normale Mäuse lernen. Die Forscher konnten klären, dass Stathmin die Dynamik der Mikrotubulusbildung im lateralen Kern der Amygdala hemmt. Die Mikrotubuli der Amygdala der Knockout Mäuse waren damit stabiler oder weniger flexibel. Für die Speicherung neuer Gedächtnisinhalte werden normalerweise neue Synapsen gebildet, dies erfordert einen Umbau der Mikrotubuli. Bestätigend fanden die Forscher auch eine signifikante Abnahme der Langzeitpotentiation in den Kortiko-Amygdala und Thalamoamygdala – Schaltkreisen dieser Knockout Mäuse. Stathmin gibt es auch beim Menschen, ob es bei Menschen und anderen Säugetieren in den Amygdala die selbe Funktion hat, ist noch nicht bekannt. LTP spielt auch bei der Drogensucht eine wesentliche Rolle, was beispielsweise an Ratten denen man Morphin verabreicht hat nachgewiesen wurde. Das ventrale Tegmental-Areal (VTA) befindet sich im Mittelhirn in der Nachbarschaft der Substantia nigra und hat einen Einfluss auf das dopaminerge Belohnungssystem. Von der VTA gehen normalerweise hemmende Einflüsse auf das Belohnungssystem aus, bei denen LTP-Phänomene eine Rolle spielen. Sie verhindern eine gesteigerte Freisetzung von Dopamin. Schon eine einzige Gabe von Morphin brachte dieses Gleichgewicht bei Ratten durcheinander. Die LTP war gestört, die Freisetzung von Dopamin verstärkt und so die Gefahr einer Abhängigkeit erhöht. Die Wirkung war noch 24 Stunden nach der Injektion nachweisbar. Die Morphingabe führt zu einem Lernprozess, der wenn er anhält, etwa nach weiterem Morphinkonsum, das Suchtverhalten erklären kann. Beteiligt sind bestimmte Rezeptoren (GABA-A) sowie das Enzym Guanylatzyklase. Medikamente, die hier angreifen, könnten möglicherweise die Drogensucht im Anfangsstadium behandeln oder sogar verhindern. Fereshteh S. Nugent, Esther C. Penick, Julie A. Kauer: Opioids block long-term potentiation of inhibitory synapses Nature 446, 1086-1090 (26 April 2007) Shumyatsky, G. P.et al. stathmin, a gene enriched in the amygdala, controls both learned and innate fear. Cell 123,697–709 (2005) I. G. Campbell, M. J. Guinan, and J. M. Horowitz, Sleep Deprivation Impairs Long-Term Potentiation in Rat Hippocampal Slices, J Neurophysiol, August 1, 2002; 88(2): 1073 – 1076.[Abstract] [Full Text] [PDF] C. Cirelli, Functional Genomics of Sleep and Circadian Rhythm: Invited Review: How sleep deprivation affects gene expression in the brain: a review of recent findings, J Appl Physiol, January 1, 2002; 92(1): 394 – 400. [Abstract] [Full Text] [PDF] H. van Praag, B. R. Christie, T. J. Sejnowski, and F. H. Gage Running enhances neurogenesis, learning, and long-term potentiation in mice PNAS, November 9, 1999; 96(23): 13427 – 13431. [Abstract] [Full Text] [PDF] K. Yaffe, D. Barnes, M. Nevitt, L.-Y. Lui, and K. Covinsky A Prospective Study of Physical Activity and Cognitive Decline in Elderly Women: Women Who Walk, Archives of Internal Medicine, July 23, 2001; 161(14): 1703 – 1708. [Abstract] [Full Text] [PDF] G. Kempermann Why New Neurons? Possible Functions for Adult Hippocampal Neurogenesis J. Neurosci., February 1, 2002; 22(3): 635 – 638. [Full Text] [PDF]
Die Bedeutung wird auch dadurch deutlich, dass sich die Gene und damit auch der Bauplan des Körpers wie des Gehirns zwischen Menschen und Affen zu 98% gleichen, dass aber Menschen offensichtlich wesentlich mehr die Produkte dieser Gene (eben bestimmter Eiweiße) nutzen. Erfahrungen und Erlebnisse verändern damit nicht nur die Anzahl und den Ort der Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen, sie verändern auch die Gene der Zelle und die wichtige Funktion dieser Gene. Auch über diesen Mechanismus werden Erfahrungen zu bleibenden immer besser sichtbar zu machenden Teilen der Person. Lernvorgänge führen zum Anschalten von Genen, die sonst nicht genutzt würden. Eine multimodale Stimulation verstärkt damit neuronale Netze, vorausgesetzt sie verursacht nicht zuviel Stress und überfordert nicht. Eine interessante Umwelt und die Gesellschaft von Menschen fördert damit nicht nur die Verschaltung der Synapsen sondern verändert auch die Genaktivität der einzelnen Nervenzellen. Einen wesentliches Resultat ist dabei enorme Zahl verschiedener Neuropeptide(> 40) deren Verteilung im Gehirn sich ständig nach den Lernerfahrungen und Anforderungen ändert. Auch Neuropeptide sind chemische Botenstoffe die Informationen im Nervensystem vermitteln. Neuropeptide findet man in besonders großer Zahl im Hypothalamus, der Hypophyse, den endokrinen Drüsen und im Verdauungssystem. Peptidtransmitter sind beispielsweise Enkephalin, CGRP, VIP und Cholecystokinin. Eintönigkeit behindert, die auch beim Erwachsenen wichtige Gehirnentwicklung. Nicht benutzte Synapsen bilden sich auch teilweise wieder zurück. Im Laufe der Zeit tritt bei Nichtbenutzung ein systematischer Gedächtniszerfall, der exponentielles Verhalten zeigt, ein. Dieser exponentielle Verlauf deutet natürlich darauf hin, daß es keine physischen Erklärung für den Spurenzerfall gibt, sondern dieser psychologischer Natur ist. Irgendwie muß sich also über die Zeit die Trägerstruktur verändern. Wie sich denn auch an neurophysiologischen Studien zeigen läßt, schwächen sich tatsächlich die synaptische Übertragung bei einer längeren Nichterregung ab. Genau wie Muskelgewebe verkümmern neuronale Verbindungen also mit der Zeit, wenn die sie erneuernde Eiweißreproduktion auf einem sehr niedrigen aktivitätsorientierten Niveau vollzogen wird. In der Summe kann man deshalb sagen, unsere Gene prägen uns zwar in vielerlei Hinsicht, wir sind aber nicht die Sklaven unserer Gene.
G- Protein
G-Protein spielen sowohl prä- als auch postsynaptisch eine Rolle. Präsynaptisch regulieren sie an manchen Stellen die Freisetzung der Neurotransmitter, postsynaptisch aktiviert das G-Protein ein Enzym, welches aus ATP den sekundären Botenstoff cAMP synthetisiert. Es gibt mehrere hundert mit G-Protein verbundene Rezeptoren (GPCRs), die nach ihren spezifischen Sequenzhomologien in Klassen (A–D) eingeteilt werden, Jeder GPCR wird spezifisch von einen unterschiedlichen Liganden aktiviert (Kationen, Monoamine, Neurotransmitter, Lipide, Riechmoleküle, Peptide und Proteine. GPCRs spielen in fast jedem physiologischen System des Körpers eine Rolle, (z.B.: endokrine Drüsen, kardiovaskuläres Systen und Hirnfunktion, Geschmacks- Geruchs- und Lichtwahrnehmung. Die Klasse A wird nach physiologischer Funktion eingeteilt. Ander GPCRs schließen fungale Pheromonrezeptoren (Klasse D) und Dictyostelium cAMP- Rezeptoren (Klasse E) ein.
| mit G-Protein verbundene Rezeptoren (GPCRs) | ||
| Klasse A | ||
| Endokrin | Oxytocin, Gonadotropin, Prostaglandin, LH, Melanocortin, Thyreotropin, Adrenomedullin, Melatonin, GRH, TRH, FSH, Somatostatin | |
| Neurotransmitter | Muskarinisch, Neuropeptid Y, Neurotensin, Serotonin, Opioid, Adrenerg, Dopamin, Olfaktorische Rezeptoren, Rhodopsin | |
| Kardiovaskulär | Angiotensin, Bradykinin, Endothelin, Tachykinin, Vasopressin, Thrombin | |
| Andere | Histamin, Chemokin, Interleukin, Purinrezeptor | |
| Klasse B | Calcitonin, Parathormon, GRH, CRH PACAP, Sekretin, Glukagon, vasoaktives intestinales Peptid | |
| Klasse C | Metabotrope Glutamatrezeptoren, Kalzium-aufspürender Rezeptor, GABA-B | |
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