Umstellung von Methadon-Razemat auf Levomethadon bei klinisch unzureichender Wirksamkeit

Die Opiat-Substitution gilt als Standardtherapie bei Opiatabhängigkeit.
Neben Methadon, einem Razemat aus den beiden Enantiomeren
Levomethadon und Dextromethadon, kommt dabei in Deutschland seit
20 Jahren auch das Enantiomer Levomethadon zum Einsatz, das in verschiedenenStudien eine bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit gezeigt hat.
Im Rahmen der nicht-interventionellen STABIL-Studie (= Studie zur Therapie Opiat-/Opioid-Abhängiger nach Behandlungsumstellung instabiler
Methadon-Patienten auf Levomethadon-Lösung zur Substitution)
wurden opioidabhängige Patienten mit instabilem Behandlungsverlauf
unter dem Methadon-Razemat auf Levomethadon umgestellt.

Die Auswertungen hinsichtlich Verträglichkeit, Suchtdruck und Beikonsum zeigen,dass sich durch die Umstellung der Substitutionsbehandlung auf
Levomethadon bei Patienten mit einem unbefriedigenden Behandlungsverlauf
unter Methadon-Razemat eine signifikante Verbesserung
der Therapie bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie eine signifikante Verringerung des Suchtdrucks (craving) und des Beigebrauchs
erreichen lässt. Diese Ergebnisse sind vor allem auch deshalb positiv zu
bewerten, weil die meisten Patienten in dieser Studie einen langen
polytoxikomanen Drogenkonsum (im Median 13 Jahre), eine hohe Komorbiditätsrate
und hohen Beikonsum von Drogen, Medikamenten und
Alkohol aufwiesen.

1 EINLEITUNG

Die Opiat-Substitution hat sich, in Deutschland wie auch
weltweit, zur Standardtherapie der Opiatabhängigkeit entwickelt
(Gerlach 2002). Der überwiegende Teil der in
Deutschland gemeldeten Substitutionspatienten wird mit
Methadon behandelt. Aus stereochemischer Sicht handelt
es sich dabei um ein Gemisch (Razemat), das zu gleichen
Teilen aus den beiden Enantiomeren Levomethadon und
Dextromethadon besteht. Die beiden Enantiomere unterscheiden
sich in Bezug auf ihre physikalischen Eigenschaften
nur hinsichtlich der optischen Aktivität (Drehung des

polarisierten Lichts), jedoch sind die pharmakologischen
Unterschiede beträchtlich (Judson et al.1976). Diese Tatsache
ist bereits seit langem bekannt und wurde früh in
die klinisch-experimentelle Beobachtung einbezogen (Kleibel
1963, Ther et al. 1963, Scherbaum et al. 1998).

Das Enantiomer Levomethadon ist die wirksame Substanz,
die mit wesentlich höherer Affinität an den µ-Opiatrezeptoren
bindet und die gewünschte „Substitutionswirkung“
vermittelt. Das Enantiomer Dextromethadon ist zwar auch
pharmakologisch wirksam, wird aber vor allem für unerwünschte
Arzneimittelwirkungen mitverantwortlich gemacht.
Dazu gehören z.B. starkes Schwitzen, gastrointestinale Störungen,
Gewichtszunahme, aber auch lebensbedrohliche
Kammertachykardien und QTc-Verlängerungen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der beiden Enantiomere
unterscheiden sich ebenfalls, etwa bei der Plasma-
Halbwertzeit und der Verstoffwechselung über verschiedene
P-450-Enzymsysteme (Ferrari et al. 2004, Eap et al. 2002).
Methadon-Razemat ist ausschließlich am Opiat-Rezeptor
schwächer wirksam; im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen
und pharmakologische Wechselwirkungen aber von
großer Wichtigkeit (Soyka 2008b).

In Deutschland werden laut Substitutionsregister aktuell
etwa 72.000 Substitutionspatienten behandelt (Bundesministerium
für Gesundheit 2009); die geschätzte Gesamtzahl
aller Opiatabhängigen in Deutschland liegt bei 200.000
bis 250.000. Für die Verwendung der unterschiedlichen
Substanzen zur Substitution gibt es derzeit keine einheitlichen
Richtlinien. Unter Kostenaspekten entwickelte sich
vor Jahren eine starke Ausrichtung auf die Verordnung
von Methadon-Razemat und so ist erklärbar, dass derzeit
noch fast 60% der gemeldeten Patienten mit Methadon-
Razemat behandelt werden (Michels et al. 2009) und nur
etwas mehr als 20% mit Levomethadon (Bundesministerium
für Gesundheit, 2009). Levomethadon wird seit über
20 Jahren für die Substitutionstherapie verwendet und ist
seit 2001 als Fertigarzneimittel in Deutschland verfügbar.
Verschiedene Studien und zahlreiche klinische Befunde aus
der sucht- als auch aus der opioidpflichtigen Schmerztherapie
bescheinigen dem Präparat dabei eine bessere Wirksamkeit
und Verträglichkeit im Vergleich zum Razemat
(Kleibel 1963, Cernaj 2006, Soyka und Zingg 2009, Ulmer
1995).

Für den Einsatz von Levomethadon sprechen auch die Ergebnisse
einer Studie unter dem Gesichtspunkt von Kammertachykardien
(Eap et al. 2007). Die Daten dieser Untersuchung
zeigen, dass Dextromethadon den kardialen
Kaliumkanal um 350% stärker blockiert als Levomethadon
und so das Risiko von QTc-Intervall-Verlängerungen
durch Methadon drastisch erhöht. Dieses Risiko könnte
nach Ansicht der Autoren durch die Verwendung von
Levomethadon vermindert werden. Insbesondere hat auch
die Kombination von Methadon mit Psychopharmaka einen
QTc-verlängernden Effekt, sodass unter dieser Medikation
eine erhöhte Arrhythmiegefahr besteht (Maremmani
et al. 2005, Elsner 2005).

Für eine praxisrelevante Beurteilung der Wirksamkeit und
Verträglichkeit der Substitutionsbehandlung, besonders von
multimorbiden Opiatabhängigen, sind nicht nur die Ergebnisse
aus kontrollierten klinischen Studien wichtig, sondern
vor allem auch die Beobachtungen aus niedergelassenen
Praxen, da sie die realen Alltagsbedingungen abbilden
(Wittchen et al. 2008). So konnte anhand von Daten
einer nicht-interventionellen Beobachtungsstudie auf der
Basis von 1.552 Patienten gezeigt werden, dass während
der Substitution mit Levomethadon signifikant weniger

Beigebrauch, Suchtdruck und Entzugssymptome auftraten
als während der Vorbehandlung mit Methadon-Razemat
(Cernaj 2006).

Im Rahmen der vorliegenden Follow up-Beobachtungsstudie
wird diese Erhebung von Praxisdaten zur Substitutionsbehandlung
mit Levomethadon fortgeführt. Dabei stehen
insbesondere Patienten im Vordergrund, die unter der Vorbehandlung
mit Methadon-Razemat einen instabilen, unbefriedigenden
Behandlungsverlauf aufwiesen, z.B. solche
Patienten mit frühzeitig auftretenden Entzugssymptomen,
hohem Suchtdruck und Beigebrauch sowie verschiedenen
nicht beherrschbaren unerwünschten Arzneimittelwirkungen.
Die Studie wurde mit Unterstützung der Sanofi-
Aventis Deutschland GmbH durchgeführt.

2
MATERIAL UND METHODEN

Die vorliegende Untersuchung ist eine nicht-interventionelle
Beobachtungsstudie bei niedergelassenen Ärzten. Einschlusskriterien
waren

•
Mindestalter 18 Jahre,
•
Opiatabhängigkeit,
•
Substitutionstherapie mit Methadon-Razemat bis unmittelbar
vor Studienbeginn,
•
unbefriedigender Verlauf der Substitutionstherapie.
Zu den Kriterien für eine unbefriedigende Vorbehandlung
gehörten nicht beherrschbare Nebenwirkungen wie übermäßiges
Schwitzen und Magen-Darm-Beschwerden, aber
auch nicht tolerabler Beikonsum und psychische Symptome
wie Depressionen, Psychosen oder anhaltender Sucht-
druck. Bei diesen Patienten wurde nach einer Eingangsuntersuchung
der Verlauf der Substitutionsbehandlung mit
Levomethadon über einen Zeitraum von vier Wochen dokumentiert.

Die Dokumentationsbögen umfassten im Rahmen der Eingangsuntersuchung
neben Patientendaten Angaben zur
Dauer der Opiatabhängigkeit und Informationen zur Substitutionsbehandlung
mit Methadon-Razemat:

•
Beginn,
•
Auftreten von Entzugssymptomen,
•
Suchtdruck und Beigebrauch,
•
Verträglichkeit,
•
Globalbeurteilung.
Begleiterkrankungen und Begleitmedikation wurden dokumentiert
und die Gründe für die Umstellung der Substitutionsbehandlung
auf Levomethadon erfragt.

Nach zwei und vier Wochen wurde neben der Levomethadon-
Dosierung dokumentiert:

•
Auftreten von Entzugssymptomen,
•
Suchtdruck und Beigebrauch,
•
unerwünschte Ereignisse,
•
Beurteilung der Verträglichkeit der Levomethadon-Substitution.
Beim Beobachtungsende wurden darüber hinaus die Fortsetzung
der Levomethadon-Behandlung sowie die Begleittherapie
beschrieben und eine Globalbeurteilung zur bisherigen
Substitution mit Levomethadon abgegeben.

Bei der Eingangsuntersuchung und am Beobachtungsende
wurde ein Drogenscreening durchgeführt. Dazu wurden
Urinproben auf die folgenden Substanzen untersucht: Amphetamin/
Metamphetamin, Barbiturate, Benzodiazepine,
Cannabionoide (THC), Kokain, Opiate (Morphin), LSD
und Alkohol.

Die Daten der Dokumentationsbögen wurden nach Abschluss
der Datenerfassung mit Hilfe des Datenmanagement-
Systems DMSys Version 5.1 erfasst. Dabei wurden
simultane und sequenzielle Plausibilitätskontrollen durchgeführt.
Bei der Kodierung der Klartextangaben kamen
das WHO Drug Dictionary Enhanced 2006 für Begleitmedikationen
und die MedDRA Version 10.0 für Begleiterkrankungen
zum Einsatz.

Alle Daten wurden deskriptiv ausgewertet. Die Beurteilungen
zum Auftreten von Entzugssymptomen, zum Sucht-
druck, zum Beigebrauch und zur Verträglichkeit wurden
in numerische Werte transformiert: nein = 1, wenig = 2,
mäßig = 3, stark = 4, sehr stark = 5. Für diese Daten
wurden mit Hilfe von Wilcoxon-Vorzeichen-Rangtests deskriptive
p-Werte (zweiseitig) berechnet. Die Berechnungen
wurden mit dem Statistikprogrammpaket SPSS for
Windows (Release 15.0.0) durchgeführt.

3
ERGEBNISSE

3.1 PATIENTEN
Die vorliegende statistische Auswertung basiert auf den
Daten von 862 Patienten, die in 87 Zentren von März
2007 bis April 2008 dokumentiert wurden. Die Rekrutierung
der Patienten erfolgte ausschließlich durch niedergelassene
Ärzte. 66,1% (N = 570/862) der Patienten wurden
von Allgemeinmedizinern bzw. praktischen Ärzten,
19,3% (N = 166/862) von Internisten und 8,8% (N = 76/
862) von Ärzten der Fachrichtungen Psychiatrie und Psychotherapie
behandelt. Bei 50 Patienten war die Fachrichtung
des Arztes eine andere oder nicht angegeben.

66,5% (N = 573/862) der Patienten waren Männer. Das
Alter betrug bei den Männern im Median 37,0 Jahre, bei
den Frauen 33,0 Jahre. 39,2% (N = 338/862) der Patien

ten waren verheiratet oder lebten in einer eheähnlichen
Beziehung. 31,8% (N = 274/862) der Patienten hatten Kinder
und 27,0% (N = 233/862) waren berufstätig. Die Patienten
waren im Median seit 13 Jahren opiatabhängig.
Bei 56,3% (N = 485/862) der Patienten bestand die Opiatabhängigkeit
seit 5-20 Jahren (.
Abb. 1).

Abb. 1: Bisherige Dauer der Opiatabhängigkeit (kategorial)

3.1.1 BEGLEITERKRANKUNGEN UND BEGLEITMEDIKATION
Insgesamt wurden bei 78,1% (N = 673/862) der Patienten
Begleiterkrankungen dokumentiert, am häufigsten Hepatitis
C-Infektionen (55,9%; N = 482/862). Unter psychischen
Erkrankungen litten 41,5% (N = 358/862) der Patienten,
darunter 26,6% (N = 229/862) aller Patienten an Depressionen,
14,3% (N = 123/862) an Angstzuständen und
11,0% (N = 95/862) an Persönlichkeitsstörungen. 11,4%
(N = 98/862) der Patienten hatten eine Hepatitis B-Infektion
und 4,4 % (N = 38/862) eine HIV-Infektion (.
Tab. 1).

Tabelle1: Begleiterkrankungen (Mehrfachnennungen möglich)

N %
HIV-Infektion 38 4,41 %
Hepatitis B 98 11,37 %
Hepatitis C 482 55,92 %
Atemwegs- oder sonstige Infektion 62 7,19 %
Magen-Darm-Erkrankung 54 6,26 %
Herz-Kreislauf-Erkrankung 31 3,60 %
Leberinsuffizienz 36 4,18 %
Niereninsuffizienz 5 0,58 %
Psychische Erkrankung 358 41,53 %
Depression 229 26,57 %
Angstzustände 123 14,27 %
Psychose 30 3,48 %
Persönlichkeitsstörung 95 11,02 %
nicht näher spezifiziert 6 0,70 %
Sonstige 84 9,74 %
Gesamt 862 100,00 %

Suchtmed 12 (3) 2010
189

ORIGINALARBEITEN | STABIL-STUDIE: UMSTELLUNG AUF LEVOMETHADON

Trotz des hohen Anteils an Begleiterkrankungen erhielten
nur 40,3% (N = 347/862) der Patienten eine Begleitmedikation.
Dabei wurden Psychopharmaka mit Abstand am
häufigsten gegeben (27,3% der Patienten; N = 235/862).

3.2 BEHANDLUNG
3.2.1 VORTHERAPIE MIT METHADON-RAZEMAT
Die Dauer der Substitutionstherapie mit Methadon-Razemat
vor Umstellung auf Levomethadon betrug im Median
13,0 Monate. Bei 13,6% (N = 117/862) der Patienten erfolgte
die Umstellung innerhalb des ersten Monats nach
Beginn der Substitution mit Methadon-Razemat, bei 33,4%
(N = 288/862) nach mehr als einem Monat bis einem Jahr
und bei 49,8% (N = 429/862) nach mehr als einem Jahr. Bei
3,2% (N = 28/862) der Patienten fehlte hierzu die Angabe.

Die zuletzt gegebene Tagesdosis des Methadon-Razemats
lag im Mittel bei 82,3 ± 41,4 mg (Mittelwert ± Standardabweichung).
26,5% (N = 228/862) der Patienten erhielten
eine Dosierung bis 50 mg, 47,9% (N = 413/862) eine Dosierung
zwischen 50 und 100 mg und 23,8% (N = 205/862)
erhielten mehr als 100 mg Methadon. Bei 1,9% (N = 16/862)
der Patienten fehlte hierzu die Angabe.

Die häufigsten Argumente für eine Umstellung der Substitutionstherapie
von Methadon-Razemat auf Levomethadon
waren eine erwartete bessere Verträglichkeit bei 81,9%
(N = 706/862) der Patienten und eine erwartete bessere bzw.
längere Wirkdauer über 24 Stunden bei 74,2% (N = 640/
862) der Patienten.

3.2.2 LEVOMETHADON
Bei Behandlungsbeginn betrug die mittlere Tagesdosis von
Levomethadon Lösung zur Substitution 51,6 ± 47,2 mg

(Mittelwert ± Standardabweichung). 66,6% (N = 574/862)
der Patienten erhielten eine Dosierung bis 50 mg. 29,2%
(N = 252/862) eine Dosierung über 50-100 mg und 3,5%
(N = 30/862) der Patienten erhielten mehr als 100 mg
Levomethadon (bei 0,7% fehlten die Angaben hierzu). Im
Beobachtungsverlauf kam es nur zu geringfügigen Veränderungen
der Levomethadon-Tagesdosis. Der Median der
Tagesdosis lag bei allen drei Untersuchungszeitpunkten
bei 45,0 mg.

Die dokumentierte Behandlungsdauer mit Levomethadon
lag im Median bei 31,0 Tagen. Bei 94,4% (N = 814/862)
der Patienten wurde die Substitution mit Levomethadon
über das Beobachtungsende hinaus fortgesetzt. Bei 4,6%
(N = 40/862) erfolgte ein Abbruch der Behandlung und
für 0,9% (N = 8/862) lagen keine Angaben zur Weiterbehandlung
vor. Bei den 40 Patienten mit einem vorzeitigen
Ende der Behandlung waren die am häufigsten genannten
Gründe dafür „Patient nicht mehr erschienen“ (1,6% der
Patienten; N = 14/862), „ungenügende Wirksamkeit“ (1,3%;
N = 11/862) und „Patientenwunsch“ (0,8%; N = 7/862).

3.3 WIRKSAMKEIT
3.3.1 DROGENSCREENING UND BEIGEBRAUCH
Sowohl bei der Eingangsuntersuchung als auch am Beobachtungsende
wurde ein Drogenscreening für alle wichtigen
psychotropen Substanzen (Amphetamin/Metamphetamin,
Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide (THC),
Kokain, Opiate (Morphin), LSD und Alkohol) durchgeführt.

Das Drogenscreening bei der Eingangsuntersuchung spiegelt
aufgrund der Substitution mit Methadon-Razemat bis
zu diesem Zeitpunkt den Beigebrauch unter Methadon-
Razemat wieder: Bei 73,5% (N = 634/862) der Patienten
fand sich mindestens ein positiver Drogennachweis, bei
22,4% (N = 193/862) der Patienten wurden keine der unter-

Abb. 2:

Anteil positiver Drogenscreening-Befunde bei
der Eingangsuntersuchung (Methadon-Razemat)
und am Beobachtungsende (Levomethadon)

190 Suchtmed 12 (3) 2010

STABIL-STUDIE: UMSTELLUNG AUF LEVOMETHADON | ORIGINALARBEITEN

suchten Drogen nachgewiesen. Bei 4,1% (N = 35/862)
der Patienten war kein Drogenscreening angegeben.

Das Drogenscreening am Beobachtungsende spiegelt den
Beigebrauch unter der Therapie mit Levomethadon wider:
Bei 44,1% (N = 380/862) der Patienten fand sich mindestens
ein positiver Drogennachweis, bei 49,1% (N = 423/
862) der Patienten wurden keine der untersuchten Drogen
nachgewiesen und bei 6,8% (N = 59/862) der Patienten war
kein Drogenscreening angegeben.

Die Untersuchungshäufigkeit der einzelnen Drogenarten
war sehr unterschiedlich. Es wurde am häufigsten versucht,
den Beigebrauch von Opiaten, Benzodiazepinen und Kokain
nachzuweisen bzw. auszuschließen (.
Abb. 2):

Opiate wurden unter Methadon-Razemat bei 95,1% (N =
820/862) und unter Levomethadon bei 92,1% (N = 794/
862) der Patienten untersucht. Ein positiver Nachweis fand
sich bei 43,3% (N = 355/820) der untersuchten Patienten
unter Methadon-Razemat, unter Levomethadon dagegen
nur noch bei 10,3% (N = 82/794) der Patienten.

Benzodiazepine wurden unter Methadon-Razemat bei 94,9%
(N = 818/862) und unter Levomethadon bei 92,7% (N =
799/862) der Patienten untersucht. Ein positiver Nachweis
fand sich bei 45,0% (N = 368/818) der untersuchten Patienten
unter Methadon-Razemat, unter Levomethadon dagegen
nur noch bei 22,2% (N = 177/799) der Patienten.

Kokain wurde unter Methadon-Razemat bei 93,4% (N =
805/862) und unter Levomethadon bei 90,5% (N = 780/862)
der Patienten untersucht. Ein positiver Nachweis fand sich
bei 15,8% (N = 127/805) der untersuchten Patienten unter
Methadon-Razemat, unter Levomethadon dagegen nur noch
bei 4,0% (N = 31/780) der Patienten.

Zusätzlich zum erhobenen Drogenscreening wurden die
beteiligten Ärzte auch direkt nach dem Beikonsum ihrer
Patienten gefragt. Der Anteil an Patienten ohne Beikonsum
war unter der Substitutionstherapie mit Levomethadon
deutlich höher (57,0%; N = 491/862) als unter der Thera

pie mit Methadon-Razemat (17,4%; N = 150/862).

3.3.2 AUFTRETEN VON ENTZUGSSYMPTOMEN
Das Auftreten von Entzugssymptomen wurde von den behandelnden
Ärzten im Rahmen der Eingangsuntersuchung
sowie am Beobachtungsende beurteilt. Bei der Eingangsuntersuchung
wurden dabei die Entzugssymptome unter
dem Einfluss der Vortherapie mit Methadon-Razemat beurteilt.
Am Beobachtungsende sollte das Auftreten der Entzugssymptome
unmittelbar vor der nächsten Gabe von
Levomethadon eingeschätzt werden.

Das frühzeitige Auftreten von Entzugssymptomen innerhalb
der letzten 24 Stunden vor der nächsten Substitution
wurde mithilfe der Kategorien „nein“, „wenig“, „mäßig“,
„stark“ und „sehr stark“ beurteilt. Der Anteil der Patienten
ohne ein frühzeitiges Auftreten von Entzugssymptomen
erhöhte sich deutlich im Beobachtungsverlauf: Während
vor der Umstellung der Substitutionstherapie auf Levomethadon
14,4% (N = 124/862) der Patienten frei von Entzugssymptomen
waren, betrug der Anteil bei Beobachtungsende
58,6% (N = 505/862). Bezogen auf die Patienten mit
validen Angaben zur Eingangsuntersuchung und bei Beobachtungsende
(N = 751) betrug die Verbesserung im Mittel
1,45 Kategorienstufen (p < ,001).

Das Auftreten sowie die Ausprägung der Entzugssymptome
Schwitzen, innere Unruhe, Tachykardie, Unkonzentriertheit
und Angstzustände wurde ebenfalls mit Hilfe der Kategorien
„nein“, „wenig“, „mäßig“, „stark“ und „sehr stark“
beurteilt. Die folgende Tabelle 2 stellt den Anteil der Patienten
ohne diese Entzugssymptome bei der Eingangsuntersuchung
sowie am Beobachtungsende dar (.
Tab. 2).

Die Daten zeigen bei allen beurteilten Symptomen einen
höheren Anteil an Patienten, die unter dem Einfluss von
Levomethadon am Beobachtungsende frei von Entzugssymptomen
waren gegenüber der Eingangsuntersuchung.
Die Veränderungen der Beurteilungen sind für alle erfragten
Entzugssymptome statistisch signifikant (p < ,001).

Eingangsuntersuchung
(Methadon Razemat)
Beobachtungsende
(Levomethadon)
Signifikanz*
(Wilcoxon Rang-Test,
zweiseitig)
Schwitzen 9,4 % (N = 81) 40,8 % (N = 352) p <,001
Innere Unruhe 12,6 % (N = 109) 47,2 % (N = 407) p <,001
Tachykardie 38,9 % (N = 335) 72,3 % (N = 623) p <,001
Unkonzentriertheit 17,4 % (N = 150) 49,8 % (N = 429) p <,001
Angstzustände 31,9 % (N = 275) 60,4 % (N = 521) p <,001
* Bezogen auf die Veränderung der kategorialen Einschätzung
Tabelle 2: Anteil der Patienten ohne Entzugssymptome (N = 862)
Suchtmed 12 (3) 2010 191

3.3.3 SUCHTDRUCK
Der Anteil der Patienten ohne Suchtdruck (Craving) erhöhte
sich deutlich im Beobachtungsverlauf. Während vor einer
Umstellung der Substitutionstherapie auf Levomethadon
11,8% (N = 102/862) der Patienten frei von diesem Symptom
waren, betrug der Anteil bei Beobachtungsende 57,7%
(N = 497) (.
Abb. 3). Bezogen auf die Patienten mit validen
Angaben zur Eingangsuntersuchung und bei Beobachtungsende
(N = 829) betrug die Verbesserung im Mittel
1,4 Kategorienstufen (p < ,001) (.
Abb. 3).

3.4 VERTRÄGLICHKEIT
Sowohl im Rahmen der Eingangsuntersuchung als auch
am Beobachtungsende wurden von den behandelnden Ärzten
die folgenden Unverträglichkeitsreaktionen beurteilt:
Schwitzen, Kopfschmerzen, Magen-Darm-Probleme, Schlafstörungen,
Müdigkeit/Sedierung, Stimmungsstörungen/

Abb. 3:

Patienten ohne Suchtdruck
(p < ,001; zweiseitiger Wilcoxon Rang-Test)

psychische Probleme, Libidostörungen, Antriebslosigkeit
und Schmerzen. Das Auftreten sowie die Ausprägung der
Reaktionen wurde mit Hilfe der Kategorien „nein“, „wenig“,
„mäßig“, „stark“ und „sehr stark“ beurteilt.

Die Daten zeigen bei allen beurteilten Unverträglichkeitsreaktionen
einen höheren Anteil an Patienten ohne diese Reaktionen
am Beobachtungsende (d.h. unter dem Einfluss
von Levomethadon) gegenüber der Eingangsuntersuchung

(d.h. unter dem Einfluss von Methadon-Razemat). Die Veränderungen
der Beurteilungen sind für alle erfragten Reaktionen
statistisch signifikant (p < ,001).
.
Tabelle 3 stellt den Anteil der Patienten ohne diese Unverträglichkeitsreaktionen
(Einschätzung „nein“) bei der
Eingangsuntersuchung sowie am Beobachtungsende dar.
UNERWÜNSCHTE ARZNEIMITTELWIRKUNGEN

Bei sieben der 862 Patienten (0,81%) traten insgesamt 13
unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auf. Sie be-

Eingangsuntersuchng
(Methadon-Razemat)
Beobachtungsende
(Levomethadon)
Signifikanz*
(Wilcoxon Rang Test,
zweiseitig)
Schwitzen 8,1 % (N = 70) 40,0 % (N = 345) p <,001
Kopfschmerzen 46,9 % (N = 404) 80,5 % (N = 694) p <,001
Magen-Darm-Probleme 29,6 % (N = 255) 66,0 % (N = 569) p <,001
Schlafstörungen 13,5 % (N = 116) 43,0 % (N = 371) p <,001
Müdigkeit / Sedierung 22,5 % (N = 194) 57,8 % (N = 498) p <,001
Stimmungsstörungen /
psychische Probleme
17,2 % (N = 148) 48,5 % (N = 418) p <,001
Libidostörungen 36,4 % (N = 314) 59,4 % (N = 512) p <,001
Antriebslosigkeit 20,3 % (N = 175) 55,0 % (N = 474) p <,001
Schmerzen 59,9 % (N = 516) 83,1 % (N = 716) p <,001
* Bezogen auf die Veränderung der kategorialen Einschätzung

trafen am häufigsten die MedDRA Primary System Organ
Class „Gastrointestinal disorders“ (0,46% der Patienten).
Die häufigsten Einzelnennungen gemäß MedDRA Preferred
Term waren Verstopfung (N = 2; 0,23%) sowie Ekzeme,
allergische Hautreaktionen, Schwindel, Gastritis, gastrointestinale
Blutungen, Kopfschmerzen, Schwitzen, Unwohlsein,
Übelkeit, Ödeme und Erbrechen (jeweils N = 1;
0,12%). Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen
traten nicht auf. Ein Patient verstarb aufgrund eines
Leberversagens im Verlauf der Studie (0,12% aller
Patienten). Ein Kausalzusammenhang mit Levomethadon
konnte ausgeschlossen werden.

3.5 GLOBALBEURTEILUNG DER SUBSTITUTIONSTHERAPIE
Die nachfolgenden Abbildungen/Tabellen enthalten die Beurteilung
der Substitutionstherapie mit Levomethadon nach
ca. vier Wochen bzw. bei Beobachtungsende sowie – zum
Vergleich – die Beurteilung der Therapie mit einem Methadon-
Razemat bei der Eingangsuntersuchung.

3.5.1 WIRKSAMKEIT
Die Wirksamkeit der Substitutionstherapie mit Levomethadon
wurde bei 91,9% (N = 792/862) der Patienten mit
„sehr gut“ bis „gut“ und bei 5,1% (N = 44/862) mit „mäßig“
bis „unbefriedigend“ angegeben (fehlende Angaben:
3,0%) (.
Abb. 4). Die Wirksamkeit der Behandlung mit
einem Methadon-Razemat vor Therapieumstellung auf
Levomethadon wurde bei 28,0% (N = 241/862) der Patienten
mit „sehr gut“ bis „gut“ und bei 71,3% (N = 615/862)
mit „mäßig“ bis „unbefriedigend“ angegeben (fehlende
Angaben: 0,7%. Bezogen auf die Patienten mit validen
Angaben zur Eingangsuntersuchung und bei Beobachtungsende
(N = 830) betrug der Unterschied im Mittel 1,2
Kategorienstufen zu Gunsten von Levomethadon und war
statistisch signifikant (p < ,001).

Abb. 4: Globalbeurteilung der Wirksamkeit der Substitutionstherapie
mit Levomethadon

3.5.2 VERTRÄGLICHKEIT
Die Verträglichkeit der Substitutionstherapie mit Levomethadon
wurde bei 93,4% (N = 805/862) der Patienten mit
„sehr gut“ bis „gut“ und bei 3,5% (N = 30/862) mit „mäßig“
bis „unbefriedigend“ angegeben (fehlende Angaben:
3,1%). Die Verträglichkeit der Behandlung mit einem Methadon-
Razemat vor Therapieumstellung wurde bei 23,0%
(N = 198/862) der Patienten mit „sehr gut“ bis „gut“ und
bei 76,2% (N = 657/862) mit „mäßig“ bis „unbefriedigend“
angegeben (fehlende Angaben: 0,8%). Der Unterschied
betrug im Mittel 1,4 Kategorienstufen zu Gunsten
von Levomethadon und war statistisch signifikant (p < ,001;
N = 828).

3.5.3 COMPLIANCE
Die Patienten-Compliance unter der Substitutionstherapie
mit Levomethadon wurde bei 87,2% (N = 752/862) der
Patienten mit „sehr gut“ bis „gut“ und bei 9,6% (N = 83/
862) mit „mäßig“ bis „unbefriedigend“ angegeben (fehlende
Angaben: 3,1%). Die Patienten-Compliance unter der
Behandlung mit einem Methadon-Razemat vor Therapieumstellung
wurde bei 49,9% (N = 430/862) der Patienten
mit „sehr gut“ bis „gut“ und bei 49,0% (N = 422/862) mit
„mäßig“ bis „unbefriedigend“ angegeben (fehlende Angaben:
1,2%). Der Unterschied betrug dabei im Mittel 0,80
Kategorienstufen zugunsten von Levomethadon und war
statistisch signifikant (p < ,001; N = 825) (.
Tab. 4).

Tabelle 4: Globalbeurteilung zur Compliance der Patienten

Eingangs Beobachtungsuntersuchung
ende
(Methadon(
Levo-
Razemat) methadon)
N % N %
sehr gut 76 8,8 % 331 38,4 %
gut 354 41,1 % 421 48,8 %
mäßig 323 37,5 % 74 8,6 %
unbefriedigend 99 11,5 % 9 1,0 %
keine Angabe 10 1,2 % 27 3,1 %
Total 862 100 % 862 100 %

3.5.4 BEFINDLICHKEIT
Die Befindlichkeit des Patienten wurde unter der Substitutionstherapie
mit Levomethadon bei 88,4% (N = 762/862)
der Patienten mit „sehr gut“ bis „gut“ und bei 8,5% (N =
73/862) mit „mäßig“ bis „unbefriedigend“ angegeben (feh-

lende Angaben: 3,1%). Die Befindlichkeit des Patienten un-862) der Patienten als „gleich“ und bei 0,9% (N = 8/862)
ter der Behandlung mit einem Methadon-Razemat vor The-der Patienten als „schlechter“ bzw. „viel schlechter“ berapieumstellung
wurde bei 18,2% (N = 157/862) der Patien-wertet (bei 2,9% fehlte diese Angabe) (.
Abb. 6).

ten mit „sehr gut“ bis „gut“ und bei 80,9% (N = 697/862)
mit „mäßig“ bis „unbefriedigend“ angegeben (fehlende
Angaben: 0,9%). Der Unterschied betrug dabei im Mittel
1,25 Kategorienstufen zu Gunsten von Levomethadon und
war statistisch signifikant (p < ,001; N = 827) (.
Tab. 5).

Eingangs
untersuchung
(Methadon-
Razemat)
Beobachtungs
ende
(Levo
methadon)
N % N %
sehr gut 10 1,2 % 238 27,6 %
gut 147 17,1 % 524 60,8 %
mäßig 480 55,7 % 66 7,7 %
unbefriedigend 217 25,2 % 7 0,8 %
keine Angabe 8 0,9 % 27 3,1 %
Total 862 100 % 862 100 %
Tabelle 5: Globalbeurteilung zur Befindlichkeit der Patienten
3.5.5 VERGLEICH ZUR VORTHERAPIE
Die Wirksamkeit der Substitutionstherapie mit Levomethadon
wurde im Vergleich zur Vortherapie mit einem Methadon-
Razemat bei 82,3% (N = 709/862) der Patienten mit
„viel besser“ bzw. „besser“, bei 13,9% (N = 120/862) der
Patienten als „gleich“ und bei 0,9% (N = 8/862) der Patienten
als „schlechter“ bewertet (bei 2,9% fehlte diese Angabe)
(.
Abb. 5).

Die Verträglichkeit der Substitutionstherapie mit Levomethadon
wurde im Vergleich zur Vortherapie mit einem
Methadon-Razemat bei 85,7% (N = 739/862) der Patienten
mit „viel besser“ bzw. „besser“, bei 10,4% (N = 90/

Abb. 5: Beurteilung der Wirksamkeit der Substitutionstherapie mitLevomethadon im Vergleich zur Vortherapie mit Methadon-Razemat

Abb. 6: Beurteilung der Verträglichkeit der Substitutionstherapie mitLevomethadon im Vergleich zur Vortherapie mit Methadon-Razemat

4 DISKUSSION

Nach den Richtlinien der Bundesärztekammer verläuft die
Behandlung von opiatabhängigen Patienten – im Rahmen
eines umfassenden Therapiekonzeptes – in verschiedenen
Stufen und hängt stark von der individuellen Disposition
des Opiatabhängigen ab (Richtlinien der Bundesärztekammer
2002). Die zur Verfügung stehenden Substitutionsmittel
können dabei je nach Situation des Patienten zum Einsatz
kommen (Michels et al. 2009).

Pharmakologische Daten aus in vitro- und in vivo-Untersuchungen
zur stereoselektiven Verstoffwechselung lieferten
in der Vergangenheit bereits wichtige Hinweise zum differenzierten
Einsatz von Levomethadon und Methadon-Razemat.
Spätestens seit den Untersuchungen von Eap et al.
2007 sind die pharmakologischen Zusammenhänge zwischen
dem Enantiomer Dextromethadon, der genetisch festgelegten
Fähigkeit zur Methadon-Metabolisierung durch
das Cytochrom P450-Enzymsystem CPY2B6 und der Erhöhung
des Risikos für schwere kardiale Arrhythmien und
den plötzlichen Herztod deutlich. Das im Methadon-Razemat
enthaltende Enantiomer Dextromethadon wird
stereoselektiv über CYP2B6 metabolisiert und besitzt durch
Blockade der sog. kardialen hERG-Kanäle ein 350% höheres
Kardiotoxizitäts-Potenzial als Levomethadon. Da
mindestens 6% aller opiatabhängigen Patienten einen
CPY2B6-Defekt aufweisen, ist dieser Genotyp für die Praxis
von hoher Relevanz. Durch weitere Risikofaktoren wie
Hypokaliämie, Hypocalciämie, hohe Arzneimittelkonzentrationen
und pharmakokinetische Wechselwirkungen kann
die Dextromethadon-Konzentration im Blut deutlich ansteigen,
so dass das Auftreten von Torsade de pointes signifikant
erhöht wird (Elsner 2005, Soyka 2008a und b).

Da die therapeutische Aktivität allein von Levomethadon
vermittelt wird, führt die Umstellung der Patienten von
Methadon auf Levomethadon zu einer Halbierung der Substanzmenge
und zu einer daraus resultierenden Senkung
der Plasmakonzentrationen, wodurch die opioidbedingte
Toxizität und Nebenwirkungsrate deutlich gesenkt werden
kann (Soyka 2008a und b). Da es aber auch hier noch keine
evidenzbasierten Richtlinien gibt, sind empirische Anhaltspunkte
für die Praxis von übergeordneter Bedeutung.

Vor diesem Hintergrund kommt den Ein- und Ausschlusskriterien
bei Studien zur Substitutionstherapie eine besonders
wichtige Rolle zu und sie werden kontrovers diskutiert
(u.a. bei Wittchen et al. 2009). Zum einen ist es durch
die hohe Komorbiditätsrate oft schwierig zu entscheiden,
welche Einflüsse die einzelnen Faktoren auf den Allgemein-
zustand haben. Viele klinische Studien schließen daher
multimorbide Patienten aus, nur stabile und unauffällige
Patienten dürfen rekrutiert werden. Dadurch wird die resultierende
Stichprobe aber oft stark reduziert, was die Relevanz
der Studienergebnisse erheblich beeinträchtigt. Zudem
muss ein hoher Prozentsatz der opiatabhängigen Patienten
tatsächlich als multimorbid eingestuft werden. Dadurch
sind Studien, die sich an den Praxisgegebenheiten
orientieren und die auch diese Klientel repräsentieren, für
den behandelnden Arzt von höherer Relevanz. Das ist bei
den vorliegenden Daten der Fall, die ausnahmslos in niedergelassenen
Praxen erhoben wurden. Sie können dadurch
die Behandlungsverläufe in der ärztlichen Alltagsroutine
weitgehend abbilden.

Die vorliegende Untersuchung beleuchtet die Umstellung
der Substitutionsbehandlung von Methadon-Razemat auf
Levomethadon. Das Kollektiv umfasst 862 opiatabhängige
Patienten, die aufgrund einer unbefriedigenden Substitution
mit Methadon-Razemat auf Levomethadon umgestellt
wurden. Gründe für die Umstellung auf Levomethadon
konnten u.a. erhöhter Suchtdruck, nicht tolerabler Beikonsum
oder nicht beherrschbare Nebenwirkungen der Vortherapie
sein. Bemerkenswert ist dabei, dass das Patientenklientel
mehrheitlich bereits lange drogenabhängig war
(im Median 13 Jahre) und eine hohe Multimorbiditätsrate
aufwies. So litten 78,1% aller Patienten an mindestens
einer Begleiterkrankung, wobei der größte Anteil auf eine
Hepatitis C-Infektion entfiel (55,9%).

Die Ergebnisse dieser Beobachtungsstudie zeigen nach der
Umstellung der Substitutionsbehandlung von Methadon-
Razemat auf Levomethadon eine deutliche Verbesserung
der Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie eine signifikante
Verringerung des Suchtdrucks und des Beigebrauchs. Im
Vergleich zur Vortherapie wurden unter der Behandlung
mit Levomethadon bei deutlich weniger Patienten Entzugssymptome
dokumentiert. Durch die Substitutionsbehandlung
bedingte Unverträglichkeiten wie Schwitzen, Kopf

schmerzen, Magen-Darm-Probleme, Schlafstörungen, Müdigkeit/
Sedierung, Stimmungsstörungen/psychische Probleme,
Libidostörungen, Antriebslosigkeit und Schmerzen wurden
im Vergleich zur Vortherapie unter der Behandlung mit
Levomethadon ebenfalls signifikant seltener dokumentiert.

Die Daten bestätigen die Ergebnisse einer Beobachtungsstudie
mit 1.552 Patienten (Cernaj 2006), bei denen ebenfalls
die Umstellung von Methadon-Razemat auf Levomethadon
dokumentiert wurde. Im Gegensatz zu dieser Untersuchung
wurde bei der vorliegenden Studie vorausgesetzt, dass die
Vorbehandlung mit Methadon-Razemat nach Einschätzung
des Arztes unbefriedigend verlief. Vor diesem Hintergrund
waren auch die aktuellen Ergebnisse z.B. in Bezug auf
Beigebrauch, Entzugssymptomatik und Suchtdruck im Vergleich
der Studien für die Methadon-Vorbehandlung noch
ungünstiger. Die Ausgangsbedingungen für einen positiven
Therapieverlauf nach Umstellung auf Levomethadon
waren somit deutlich schlechter.

Zum Beispiel war der Anteil von Patienten mit einem nachgewiesenen
Beigebrauch in den aktuellen Daten mit 73,5%
höher als der in der Literatur berichtete Anteil von 61,2%
(Cernaj 2006). Nach der Umstellung auf Levomethadon
war der Unterschied jedoch geringer: Während von einem
positiven Drogennachweis in der vorhergehenden Studie
bei 39,8% der Patienten berichtet wurde, beträgt der Anteil
in den vorliegenden Daten 44,1%. Die Ergebnisse zeigen
damit, dass auch Patienten mit unbefriedigendem Therapieverlauf
unter Methadon durchaus von einer Substitution
profitieren können, wenn sie entsprechend umgestellt
werden.

Diese Ergebnisse stehen in einem gewissen Widerspruch
zu denen von Verthein et al. (2007), die in einer doppelblinden
Studie bei stabil auf ein Substitutionsmittel eingestellten
Patienten keine Effekte bei der Umstellung beobachten
konnten. Untersuchte Merkmale waren in diesem Fall
psychische Befindlichkeit, depressive Verstimmungen, Ängstlichkeit,
Suchtdruck und Beigebrauch. Obwohl die kleine
Zahl von Patienten (n = 68) die Aussagekraft der Studie
ohnehin relativiert, dürfte der Unterschied zu weiten Teilen
eher auf die stark differierenden Ein- und Ausschlusskriterien
zurückzuführen sein.

Das Patientenkollektiv von Wittchen et al. (2009) ist durch
hohe Belastung mit somatischen und mentalen Krankheiten
als multimorbid charakterisiert. Die Autoren konnten
den hohen Nutzen der Substitutionstherapie für diese Gruppe
klar belegen und betonen mehrfach die hohe Praxisrelevanz,
da die in ihrer Studie gewählten Bedingungen im
niedergelassenen Bereich regelmäßig anzutreffen sind.

Die vorliegende STABIL-Studie wurde mit einem vergleichbaren
Patientenkollektiv durchgeführt, was die durchschnittliche
Dauer der Krankheit und des körperlichen und men-

talen Gesamtstatus betrifft. Die Ergebnisse untermauern
die bereits in verschiedenen pharmakokinetischen Untersuchungen
erhobenen Hinweise, dass die opioidbedingte
Toxizität und die Nebenwirkungsrate durch Umstellung der
Patienten von Methadon auf Levomethadon deutlich gesenkt
werden können. Wirksamkeit und Verträglichkeit der
Therapie werden signifikant verbessert, so dass Patienten,
die zuvor mit Methadon-Razemat nur unbefriedigend behandelt
werden konnten, deutlich von einer Umstellung
profitieren.

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2694 patients. Drug and Alcohol Depend 95(3), 245-257

Auch als File fuer bessere Graphiken:metha auf pola

 

Orginalquelle ist:  http://www.ecomed-medizin.de/sj/sfp/abstract/ArtikelId/11160

Opiate: Implantat macht Buprenorphin-Substitution verlässlicher

Los Angeles – Subkutane Implantate könnten die Compliance der Opiatabhängigen bei der Buprenorphin-Substitution verbessern und einen Schwarzmarkt verhindern. Eine Phase-III-Studie im US-amerikanischen Ärzteblatt JAMA 2010; 304: 1576-1583) attestiert dem Präparat eines US-Herstellers jetzt eine passable Wirksamkeit.

In der Substitutionstherapie von Heroinabhängigen ist Buprenorphin eine attraktive Alternative zu Methadon. Denn der partielle Opiat-Agonist ist weniger anfällig gegenüber Überdosierungen und auch außerhalb der großen Substitutionszentren verfügbar. In vielen Ländern ist die sublinguale Buprenorphin-Substitution deshalb sehr beliebt.

Es lässt sich allerdings kaum verhindern, dass das starke Opiat auf den Schwarzmarkt gelangt – selbst wenn es in vielen Ländern mit dem Antagonisten Naloxon versetzt ist. Bei einer unzuverlässigen Einnahme kommt es außerdem schnell zu Entzugssymptomen und die Rückfallquote der Patienten ist deshalb hoch.

Beide Probleme könnten durch subkutane Implantate gelöst werden, die den Wirkstoff über mehrere Monate kontrolliert freisetzen. Das Präparat eines US-Herstellers wurde jetzt an 18 Behandlungszentren des Landes in einer Phase-III-Studie untersucht.

108 Patienten – zu zwei Drittel Heroin-, zu einem Drittel Medikamentenabhängige – wurden jeweils vier 26 mm lange und 2,5 mm dicke Implantate in 2 bis 3 mm Tiefe ins Unterhautfettgewebe am Arm eingebracht.

Wenn notwendig konnten die Probanden ein fünftes Implantat erhalten. Nach 6 Monaten wurden alle Implantate entfernt, was einen kleinen chirurgischen Eingriff erfordert, der eine kurze Narbe hinterlässt. In einer Vergleichsgruppe von 55 Patienten wurden Implantate mit Placebo implantiert, was ethisch gerechtfertigt war, weil die Patienten in beiden Gruppen bei Bedarf zusätzlich Sublingualtabletten mit Buprenorphin erhalten konnten.

Wie Walter Ling von der Universität Los Angeles und Mitarbeiter berichten, erhöhten die Buprenorphin-Implantate den Anteil der negativen Urinkontrollen – als Hinweis auf einen fortgesetzten Drogenkonsum – von durchschnittlich 28,3 auf 40,4 Prozent.

Auch in den sekundären Endpunkten wurde eine Wirksamkeit nachgewiesen: Insgesamt 65,7 gegenüber 30,9 Prozent nahmen bis zum Schluss an der Studie teil. Auch die Häufigkeit von Entzugssymptomen wurde ebenfalls signifikant gesenkt.

Im Buprenorphin-Arm gab es keine Therapieversager: Alle kamen mit vier oder fünf Implantaten aus. Im Placebo-Arm wurden 30,9 Prozent der Patienten als Therapieversager eingestuft, weil sie häufiger als dreimal in der Woche Sublingualtabletten nachfragten.

Die Implantate lösten nur geringe Lokalreaktionen aus, wobei es zwischen Buprenorphin und Placebo keine Unterschiede gab. Der Hersteller führt derzeit eine zweite Phase-3-Studie durch und will sich nach deren Abschluss um eine Zulassung in den USA und in Europa bemühen. © rme/aerzteblatt.de

Heroin: Leben und Sterben unter der Substitutionstherapie

dpa

London – Die Substitution von Drogen­abhängigen mit Methadon oder Buprenorphin ist nicht ohne Risiken. Vor allem in der ersten Woche und nach dem Abbruch der Therapie kommt es häufiger zu Todesfällen durch Überdosierungen.

Dennoch bessert die Substitutionsbehandlung die Überlebenschancen der Abhängigen, wie die Erfahrungen des britischen Substitutions­programms im britischen Ärzteblatt (BMJ 2010; 341: c5475) zeigen.

Die General Practice Research Database (GPRD), die weltweit größte Sammlung elektronischer Krankenakten, erfasst mittlerweile 3,5 Millionen britische Hausarzt-Patienten oder 5,5 Prozent der britischen Bevölkerung. Darunter sind auch 5.577 Patienten, die seit 1990 an einer Opiat-Substitution teilnahmen.

Anfangs wurde hierzu Methadon eingesetzt, inzwischen bevorzugen viele Ärzte Buprenorphin. Eines der Ziele der Therapie, die Senkung der Drogentoten, wurde nicht erreicht, schreibt die Gruppe um Matthew Hickman von der Universität Bristol, die die GPRD-Daten ausgewertet hat und dabei auf eine Erklärung für viele Todesfälle stieß.

178 Patienten, das sind immerhin 3 Prozent der Substituierten starben entweder in den ersten zwei Wochen der Substitution oder aber nach dem Ende oder dem Abbruch der Therapie. In den ersten beiden Wochen war die Sterberate dreimal höher und nach dem Ende sogar acht- bis neunfach höher als zu anderen Zeiten der Therapie.

Dafür gibt es laut Hickman nur eine Erklärung: eine Opiatüberdosierung. Sie droht zu Beginn der Substitution, wenn die Ärzte die benötigte Dosis zu hoch einschätzen, was vor allem beim Methadon leicht möglich sei.

zum Thema PDF der Studie Pressemitteilung des BMJ Pressemitteilung der Universität Bristol General Practice Research Database

Oder aber die Abhängigen spritzen entgegen der Absprachen weiterhin Heroin oder andere Opiate. Im Verlauf einer erfolgreichen Substitution sinkt die Opiattoleranz: Abhängige, die nach dem Ende wieder rückfällig werden und dabei mit der früheren Dosis beginnen, laufen Gefahr sich einen „goldenen Schuss“ zu setzen.

Trotz dieser Risiken ist das Sterberisiko unter der Substitutionstherapie niedriger als bei nicht behandelten Patienten. Deren Sterberate ist nämlich zehnmal höher als beim Rest der Bevölkerung und Drogenabhängige, die die Substitution über 12 Monate oder länger durchhalten, haben laut den Berechnungen von Hickmann eine 85-prozentige Chance ihre Sterblichkeit zu senken. © rme/aerzteblatt.de

Drogentherapie: Substitution statt Entzug

Psychiaterin: Therapie eines Opiatabhängigen ist vergleichbar mit der Therapie anderer chronischer Erkrankungen

Wien – 22.000 bis 33.000 Menschen haben in Österreich einen problematischen Drogenkonsum, vor allem geht es um das regelmäßige Injizieren von Suchtgiften (Opiate). Im Vergleich zu anderen Erkrankungen ist die Zahl der Betroffenen gering, doch Stigmatisierung und Diskriminierung sind dafür umso höher. Um zu einer Feinabstimmung der Strategien in der Behandlung von Abhängigen in Österreich zukommen, gibt es morgen, Donnerstag, eine international besetzte Enquete im Gesundheitsministerium. Vor allem auf eine möglichst umfassende Betreuung der Patienten auf der Basis wissenschaftlicher Erkenntnisse komme es an, hieß es bei einer Pressekonferenz in Wien.

„Den Einen ist die Behandlung zu liberal, die Anderen meinen, man soll alle einsperren. Der Oberste Sanitätsrat hat Süchtige immer als Schwerkranke gesehen, die behandelt gehören“, fasste der Vorsitzende des OSR, Ernst Wolner, pointiert die oft ideologisch und politisch überfrachteten Diskussionen rund um Sucht und Abhängigkeit zusammen.

Gabriele Fischer, Leiterin der OSR-Unterkommission zur Qualitätssicherung in der Betreuung von Suchterkrankungen und Chefin der Drogenambulanz am Wiener AKH: „Es kommt niemand mit einem genetischen Defekt auf die Welt, der ihn später zum Opiatabhängigen macht. Es ist nichts Lasterhaftes, es ist keine Verhaltensproblematik. (…) Abhängigkeit ist eine schwere psychiatrische Erkrankung. Die Therapie eines Opiatabhängigen ist vergleichbar mit der Therapie anderer chronischer Erkrankungen, mit der eines Diabetikers. Die Medikamentenkosten sind die geringsten Kosten.“ Rückfälle und Missbrauch von Arzneimitteln – den Opioid-Substitutionsmitteln – seien krankheitsimmanent.

Entzug nicht sinvoll

Gerade bei Opiatsüchtigen ist die Drogensubstitution mit Medikamenten wie Methadon, retardierten Morphinen, Buprenorphin etc. der Stand der modernen Medizin. Die Psychiaterin: „Es wird immer wieder thematisiert, dass man Abhängige (stationär, Anm.) aufnehmen soll, es sollte entzogen werden – dann wäre die Problematik vorbei. Diese singuläre Intervention funktioniert überhaupt nicht. Wir haben es mit einer chronischen Erkrankung zu tun. Die Detoxifikation entspricht nicht mehr dem ‚State of the Art‘.“

Trotzdem gibt es immer wieder heftige Debatten über Art und Weise der Substitutionstherapie, die verwendeten Mittel, Mitgaberegelungen etc. Hier soll die Enquete die notwendigen Informationen für eine Feinabstimmung in Österreich liefern. Prinzipiell, so Gabriele Fischer, seien alle Substitutionsmittel gute Medikamente, sie müssten nur optimal und kontrolliert verschrieben werden. Aber, so die Expertin: „Wir haben (in Österreich, Anm.) nur 15 Prozent Verschreibungen auf Methadon, 60 Prozent auf retardierte Morphine, die restlichen auf Buprenorphin und Kombinationspräparate. Das ist meines Erachtens ein Missverhältnis.“ 80 Prozent der Drogentoten sind nicht in Substitutionstherapie, die meisten Todesfälle gehen auf das Konto von Mischkonsum mit Benzodiazepinen und Alkohol.

30 Prozent in Substitutionsbehandlung

In Österreich dürften rund 11.000 Menschen in Opiat-Substitutionstherapie sein. Das wären 30 Prozent der potenziell vorhandenen Patienten. In der EU ist das eine Position im Mittelfeld. Wie regional unterschiedlich die Betreuungsdichte aber ist, erweist sich an dem Umstand, dass allein 7.000 Substitutionspatienten in Wien betreut werden.

Es gibt – so Gabriele Fischer – durchaus Verbesserungsmöglichkeiten: „Ganz besondere Sorge macht die hohe Verschreibungsrate von Benzodiazepinen. 70 Prozent der Substitutionspatienten bekommen auch Benzodiazepine. Ein Drittel der Patienten ist bei Allgemeinmedizinern hervorragend aufgehoben. Das Problem ist, was mit den anderen zwei Dritteln geschieht. Ein Drittel müsste in Spezialeinrichtungen in sehr enger Anbindung versorgt werden.“ Hier benötige man wahrscheinlich mehr Einrichtungen. Österreich habe aber auch einen Mangel an Psychiatern – und psychiatrische Abteilungen und Schwerpunktkrankenhäuser dürften sich nicht der Behandlung von Abhängigen entziehen. (APA)

quelle: http://derstandard.at/1271375971587/Substitutionstherapie-Drogentherapie-Substitution-statt-Entzug

„Sucht ist nur das vordergründige Problem“

Wie sieht eine optimale Behandlung für Suchtkranke aus? Die Psychiaterin Gabriele Fischer diskutiert mit dem Leiter der Wiener Drogenambulanz Hans Haltmayer

Standard: Welche Optionen haben Heroinabhängige, die von ihrer Sucht loskommen wollen?

Haltmayer: Wichtig ist, so viele Drogenkranke wie möglich vom Heroinkonsum und der damit verbundenen Beschaffungskriminalität wegzubekommen. Substitution ist die Therapie der ersten Wahl. Man ersetzt Heroin durch Medikamente. Dadurch stabilisiert man die Patienten, und über die Jahre entwickeln manche den Wunsch nach Abstinenz. Um möglichst viele zu erreichen, ist es wichtig, die Schwelle für so eine Behandlung so niedrig wie möglich zu halten. Wir haben Drogenspezialeinrichtungen, niedergelassene Ärzte, aber auch Kliniken, wo die Medikamente der Substitutionstherapie kontrolliert verschrieben werden.

Standard: Welche Medikamente stehen zur Verfügung?

Fischer: Es gibt keine aktuellen Statistiken für Österreich, die zeigen, welche Medikamente in der Erhaltungstherapie für Suchtkranke genau verschrieben werden. Wir wissen von der Wiener Gebietskrankenkasse, dass zwischen 13 und 17 Prozent der Opioidabhängigen mit Methadon behandelt werden, 20 Prozent mit Buprenorphin, allerdings nicht mit dem sicheren Kombinationsprodukt, das den Missbrauch erschwert und das international empfohlen wird. 65 Prozent bekommen retardierte Morphine, oral.

Standard: In der Behandlung werden Substitutionsmedikamente anders als vorgesehen verwendet, etwa gespritzt, weil dadurch die Wirkung verstärkt wird. Wie sehen Sie die Problematik des Missbrauchs?

Fischer: Eine Suchterkrankung ist psychiatrisch gesehen eine der schwersten Erkrankungen, die es gibt. Es gibt Missbrauch, das ist klar, das ist Teil des Krankheitsbildes. Wichtig ist, in der Behandlung Standards einzuhalten. Denn es gibt nicht das eine, beste Medikament, das die Sucht als chronische Erkrankung mit einem Schlag lösen würde. Wenn Missbrauch Teil des Krankheitsbildes ist, müssen Einrichtungen geschaffen werden, die eine fachlich fundierte, Evidenz-basierte Therapie anbieten. Es gibt derzeit keine einheitlich umgesetzten Richtlinien, nach denen gehandelt wird. Das ist ein Versäumnis der Gesundheitspolitik.

Haltmayer: Um Drogenkranke zu erreichen, brauchen wir aber ein möglichst breites Angebot. Das bezieht sich auf die Substanzen, aber auch auf die Betreuungs- und Versorgungseinrichtungen. Einem Qualitätsniveau müssen alle entsprechen, das ist selbstverständlich. Für Patienten, die sich aufgrund der Schwere ihrer Erkrankung nicht auf enge, strenge Strukturen wie etwa in einer Klinik einlassen können, muss es aber genauso Hilfe geben.

Fischer: Aber genau darin sehen Suchtkranke Ausweichmöglichkeiten und nutzen sie. Auch das ist ein Teil des Krankheitsbildes. Je klarer die Strukturen, umso leichter gelingt es, diese Patientengruppen zu stabilisieren.

Standard: Wie werden Drogenkranke im Ganslwirt, der sozialmedizinischen Drogenberatungsstelle, die Sie leiten, denn behandelt?

Haltmayer: Patienten, die bei uns andocken, bekommen in der Regel am dritten Tag zum ersten Mal ein Substitutionsmedikament.

Standard: Verpflichten Sie Patienten, auf illegale Drogen zu verzichten?

Haltmayer: Ja, das gehört zum Behandlungsvertrag. Aber es kommt bei jedem Drogenkranken zu Rückfällen. Sie sind Teil des Krankheitsbildes. Auch der Konsum anderer Substanzen, der sogenannte Beikonsum, ist Teil des Krankheitsbildes, und unser Ziel ist, dessen Ausmaß zu reduzieren.

Standard: Was vermitteln Sie über die Risiken des missbräuchlichen Spritzens von Substitutionsmitteln?

Haltmayer: Wir besprechen, wie beim intravenösen Gebrauch HIV, Hepatitis und andere Infektionen vermieden werden. Aber auch die Risiken des schnellen Anflutens und der Überdosierung bei intravenösem Gebrauch. Wir informieren über Alternativen.

Standard: Warum werden viele retardierte Morphine verschrieben?

Fischer: Sie sind der Stammsubstanz Heroin am ähnlichsten. Für einen Teil der Patienten kann es die optimale Therapie sein, aber nicht für alle. Da gilt es ganz genau zu differenzieren. Die psychiatrischen Abteilungen haben sich in den letzten Jahren viel zu wenig zuständig gefühlt. 70 Prozent der Opiatkranken sind bei Allgemeinmedizinern in Behandlung. Dieser Anteil ist angesichts des Schweregrads der Erkrankung zu hoch.

Haltmayer: Die Allgemeinmediziner haben sich immer schon für diese Patientengruppe verantwortlich gefühlt, viele Drogenkranke gehen gerne hin, weil sie gut betreut werden. Ich halte nicht viel von der Diskussion um Zuständigkeiten.

Fischer: Für Suchtkranke ist die Sucht nur das sichtbare, vordergründige Problem, sie haben viele andere psychiatrische Begleiterkrankungen wie Psychosen, Depressionen, viele sind traumatisiert. Man würde doch auch nicht Patienten mit Schizophrenie mehrheitlich von praktischen Ärzten behandeln lassen. Es gibt sicher Patienten, die stabil genug für die Betreuung beim Hausarzt sind, aber nicht in dieser international gänzlich unüblichen Verteilung. Kritisch zu hinterfragen sind Hausärzte in Wien, die 400 bis 600 Patienten pro Monat behandeln. Bei derart vielen Patienten können keine Qualitätsstandards eingehalten werden.

Haltmayer: Es gibt eine Reihe von Fortbildungen zur Substitutionsbehandlung, unter anderem auch von der Ärztekammer. Es gibt Qualitätszirkel, Kongresse, Fachgesellschaften. Das ist in allen Bereich der Medizin so. Das Problem sind jene Kollegen, die daran nicht teilnehmen.

Fischer: Wir haben bei der Behandlung von Suchtkranken aber mit einem riesigen Problem zu kämpfen: 65 Prozent der Patienten bekommen zu ihren Opioiden auch Benzodiazepine dazu verschrieben. Sie sind nicht Teil der Substitution, sondern werden dazu verschrieben, zur Beruhigung. Das ist eine Katastrophe, denn Benzodiazepine machen nach wenigen Wochen abhängig und verschlechtern langfristig den Krankheitsverlauf. Es sind gute Medikamente zur kurzfristigen Anwendung, aber sicher nicht für den Dauereinsatz bei Suchterkrankungen vorgesehen. Sie werden verschrieben, weil Begleiterkrankungen der Sucht nicht erkannt und adäquat therapiert werden. Das ist das Ergebnis eines unkoordinierten Systems.

Haltmayer: Die unkontrollierte Benzodiazepin-Verschreibung sehe ich auch als ein Problem. Da geht es aber um bessere Fortbildung, nicht um Verbote und Kriminalisierung. Es gibt sicher Patienten mit einer Benzodiazepin-Begleitabhängigkeit, und für die brauchen wir tatsächlich therapeutische Antworten.

Fischer: Ich denke, dass hat sich auch durch die Explosion der Verschreibung von retardierten Morphinen im niedergelassenen Bereich eingeschlichen. Das spricht jetzt nicht gegen diese Medikamentenklasse, es muss nur klarer sein, welcher Drogenkranke welche Medikamente bekommt. Da geht darum, Leitlinien der Fachgesellschaften umzusetzen.

Standard: Es gibt auch einen Schwarzmarkt für Morphine. Wie passiert es, dass verschreibungspflichtige Medikamente da hinkommen und gehandelt werden?

Haltmayer: Im Ganslwirt verordnen wir fast ausschließlich die tägliche kontrollierte Einnahme. Die Suchtkranken bekommen ihre Medikamente dann in der Apotheke. Im niedergelassenen Bereich ist das vielleicht weniger streng.

Standard: Bedeutet das, dass Suchtkranke, die Medikamente missbrauchen oder verkaufen, sie sich beim praktischen Arzt holen?

Haltmayer: Nein. Es gibt viele praktische Ärzte, die ihre Patienten so engmaschig betreuen, dass ihnen Missbrauch auffällt. Warum unterstellt man der Patientengruppe der Suchtkranken pauschal, dass sie Medikamente am Schwarzmarkt verkauft? Auch Schmerzpatienten erhalten Opiate in hohen Dosen, und niemand nimmt an, sie würden sie am Schwarzmarkt verkaufen. Die Stigmatisierung, die Suchtpatienten und ihre Ärzte belastet, zeigt sich auch im Gesetz: Die Substitution Drogensüchtiger ist die einzige medizinische Behandlung, die ausschließlich im Strafrecht geregelt ist.

Fischer: Das ist international so. Die Abgabe von Narkotika unterliegt genauen Regulativen, weil es eine besondere Sorgfalt gegenüber der Volksgesundheit gibt. Österreich hat ein sehr liberales System, und wir haben trotzdem nicht mehr als 50 Prozent in Behandlung.

Haltmayer: Das ist der Anteil in Wien, in ländlichen Gebieten ist die Versorgung sehr viel schlechter. Ein Problem besteht in der Politisierung der Versorgung von Drogenkranken. In dieser Diskussion spielen nämlich dann medizinische Kriterien nur noch eine untergeordnete Rolle. Die politische Lage in verschiedenen Staaten bestimmt das Behandlungsangebot so maßgeblich mit, dass die unterschiedlichen Systeme kaum mehr miteinander vergleichbar sind. Wie soll man Länder miteinander vergleichen, wenn nicht in jedem Land dieselben Medikamente in der Behandlung verwendet werden? Das Übertragen eines „besten Medikaments“ oder eines besten Systems“ von einem Land in ein anderes ist daher unmöglich. Es gibt unterschiedliche Substanzen, die da und dort anders abgegeben werden. Aber bei aller Unterschiedlichkeit der Substanzen und Systemen gibt es ein gemeinsames Grundproblem: Und das ist der Engpass beim Zugang. Wir haben ein extremes Stadt-Land-Gefälle, da ist Bedarf für Verbesserung.

Fischer: Es gibt zu viele Stellen, die insgesamt zu wenig koordiniert arbeiten. Das kritisiere ich, weil es besonders für die Behandlung von Suchtkranken kontraproduktiv ist. In Australien werden Suchtkranke schwerpunktmäßig an psychiatrischen Zentren behandelt, die für die Hausärzte auch ein Back-up-System sind. Kooperation halte ich für eine State-of-the-Art-Lösung.

Standard: Besteht eine Unterversorgung?

Haltmayer: Neben dem Stadt-Land-Gefälle gibt es viel zu wenige Einrichtungen, die Drogenkranke, die sich gesundheitlich und sozial stabilisiert haben, in der Behandlung der Begleiterkrankungen betreuen. So gibt es etwa kaum Plätze für Psychotherapie. Spezialeinrichtungen sind überlaufen, und niedergelassene Psychotherapeuten haben entweder keine Kassenverträge und wenn, dann keine freien Kapazitäten. Die wenigsten Drogenkranken können sich eine private Therapie leisten. Und als Back-up für den niedergelassenen Bereich ist die Psychiatrie schon in der Stadt kaum existent – und auf dem Land erst recht nicht. (DER STANDARD Printausgabe, 28.6.2010)

Methadontrinklösung: Problematik der intravenösen Applikation

Im § 5 der Betäubungsmittel-Verschreibungs-Verordnung ist der Vergabemodus der Heroinsubstitutionsmittel detailliert vorgeschrieben. Nach mindestens sechsmonatiger erfolgreicher Teilnahme an einem Methadonprogramm kann den Drogenabhängigen das Substitutionsmittel in einer Menge von maximal sieben Tagesrationen „in einer zur parenteralen Anwendung nicht verwendbaren gebrauchsfertigen Form“ zur eigenverantwortlichen Einnahme überlassen werden. Aus der Drogenszene ergab sich der Verdacht, daß die Methadontrinklösung nicht selten intravenös injiziert wird. Die möglichen Auswirkungen der Inhaltsstoffe werden angesprochen. Eine dadurch bedingte Gefährdung von Suchtkranken läßt sich vermeiden, wenn man versucht, die Injektion einer Methadontrinklösung durch geeignete Zubereitung oder Zusätze „unattraktiv“ zu machen.
Schlüsselwörter: Methadon, orale Opiatsubstitution, intravenöse Injektion

Bei Drogenabhängigen ergab sich der Verdacht, daß die im Rahmen des Methadonprogramms abgegebene Methadon-Trinklösung nicht oral eingenommen, sondern intravenös injiziert wurde. Behandelnde Ärzte hatten die Möglichkeit einer intravenösen Zufuhr der Methadontrinklösung nicht in Betracht gezogen, maßgeblich unter der Vorstellung, daß diese „in einer zur parenteralen Anwendung nicht verwendbaren gebrauchsfertigen Form“ abgegeben wurde. Festgestellte punktionsverdächtige Hautverletzungen wurden auf einen Beikonsum anderer intravenöser Drogen zurückgeführt. Daß Süchtige eine intravenöse Applikation der Methadontrinklösung praktizieren, wurde beschrieben (6, 12, 19). In einer epidemiologischen Untersuchung in Australien von Darke et al. (6), gaben 50 Prozent aller befragten Substituierten in einem Methadonprogramm an, bereits Methadonsirup, der ausschließlich zur oralen Applikation bestimmt war, injiziert zu haben, 26 Prozent davon während ihrer gesamten Behandlungsdauer mindestens einmal wöchentlich. Maßgeblich dafür war die Verteilung durch Freunde/Bekannte sowie die eigene, nach Hause mitgenommene Dosis.

Der Modus der Heroinsubstitution
Die Abgabe des verkehrs- und verschreibungsfähigen Betäubungsmittels Methadon zur Substitutionsbehandlung Opiatabhängiger unterliegt den Regelungen des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG) und der BetäubungsmittelVerschreibungs Verordnung (BtMVV). Es ergeben sich aus der gesetzlichen Vorschrift über die Durchführung der Methadonbehandlung (§ 5 der BtMVV) für die Diskussion zwei wesentliche Aspekte. Solange der Patient nicht seit mindestens sechs Monaten und ohne Unregelmäßigkeiten am Methadonprogramm teilnimmt (§ 5, Absatz 7 der BtMVV), ist „das Substitutionsmittel . . . dem Patienten vom behandelnden Arzt, seinem ärztlichen Vertreter oder von dem von ihm angewiesenen . . . Personal zum unmittelbaren Verbrauch zu überlassen“ (Absatz 5). „Zum unmittelbaren Verbrauch“ beinhaltet, daß die orale Einnahme täglich beobachtet werden muß, das heißt auch an Wochenenden oder Feiertagen und nach Absatz 6: „im Falle einer ärztlich bescheinigten Pflegebedürftigkeit, bei einem Hausbesuch“.
Nach mindestens sechsmonatiger, erfolgreicher Therapie kann „der Arzt oder sein ärztlicher Vertreter . . . dem Patienten einmal in der Woche eine Verschreibung über die für bis zu sieben Tage benötigte Menge des Substitutionsmittels aushändigen und ihm dessen eigenverantwortliche Einnahme erlauben“. In diesem Fall muß jedoch nach Absatz 3 „das Substitutionsmittel in einer zur parenteralen Anwendung nicht verwendbaren gebrauchsfertigen Form“ verschrieben werden. Zugelassen sind Levomethadon (L-Polamidon), das von Hoechst zu diesem Zweck in einer ausdrücklich zur oralen Applikation zubereiteten Form angeboten wird und das D,LMethadon-Razemat. Die praktische Erfahrung der letzten Jahre zeigt, daß überwiegend – offensichtlich aus Kostengesichtspunkten – das Methadon-razemat unter Zusatz verschiedener Additiva als Trinklösung (deren Inhaltsstoffe in den Tabellen 1 und 2 aufgelistet sind) zum Einsatz kommt. Die folgenden Überlegungen beziehen sich daher auf diese Form der Substitutionstherapie. Grundsätzlich sollte eine 1,0prozentige Lösung verschrieben werden. In streng zu begründenden Ausnahmefällen kann eine vereinfachte Zubereitung hergestellt werden (17). Eine intravenöse Injektion soll nach der Vorschrift des „Neuen Rezeptur-Formulariums“ (NRF) (1) durch den Zusatz einer viskosen Grundlösung und der Aroma-Farbmittel-Konzentrate, wie in Tabelle 1 und 2 dargestellt, verhindert werden.
Die Hydroxyethylzellulose 400 (HEZ) bewirkt eine erhöhte Viskosität der Lösung, durch übliche 20-GInjektionsnadeln ist eine zügige Injektion aber durchaus möglich. HEZ mit einer mittleren Molekularmasse von 400 000 Dalton ist vergleichbar mit Hydroxyethylstärke (HES), die mit einer Molekularmasse von 450 000 Dalton seit etwa 25 Jahren als Plasmaexpander verwandt wird. Die intravenöse Applikation von HEZ 400 stellte sich in Tierversuchen mit verschiedenen Spezies als nicht akut toxisch heraus (11, 16, 18). Bei Hunden wurden auch nach wiederholten Injektionen keine Speicherphänomene festgestellt, obwohl ihnen – wie auch dem Menschen – ein Enzym zur Spaltung der Zellulose fehlt (11).
Hohe Konzentrationen von Saccharose und Glycerol bewirken eine hohe Osmolarität der Lösung und dadurch eine schmerzhafte Reizung, eventuell eine Thrombosierung der Venen bei intravenöser Zufuhr. Dieser Effekt läßt sich durch Verdünnung und/oder langsame Injektion vermeiden. Saccharose wird innerhalb von Stunden unverändert renal eliminiert (20), und Glycerol geht auf verschiedenen Wegen in den Kohlehydrat- oder Fettstoffwechsel ein, weswegen es auch zur parenteralen Ernährung intravenös verabreicht wird.
Eine intensive Blau- oder Gelbfärbung sowie die Aromatisierung der Lösung stellen den größten Unsicherheitsfaktor dar. Es wurde über allergische Reaktionen gegen Chinolingelb berichtet (5), das nur für den oralen Gebrauch empfohlen wird. Nach Tierversuchen wird der Farbstoff nach intravenöser Zufuhr unverändert mit der Galle und im Urin ausgeschieden (26). Contramarum als Flüssigaroma enthält natürliche und naturidentische Aromastoffe in alkoholischer Lösung (Ethanol). Patentblau wird als Diagnostikum zur Beurteilung der Durchblutung sowie in experimentellen Studien häufig intravasal injiziert. Über Nebenwirkungen – ausschließlich allergischer Art – wurde äußerst selten berichtet (2, 13). Neben allergischen Reaktionen (21) und Herzrhythmusstörungen nach Resorption des Pfefferminzöls (23) wurden Eigenschaften von Menthol in vitro beschrieben (22), die denen von Kalziumkanal-Antagonisten ähnlich sind. Weitere Bestandteile der fertigen Lösung sind Zitronensäure, die im Empfängerorganismus im Zitrazyklus metabolisiert wird, und als Konservierungsmittel kommt Methyl- und Propyl-4-hydroxybenzoat zum Einsatz. Diese Kombination findet sich, ebenso wie der Lösungsvermittler Propylenglykol, in zahlreichen zur intravenösen Injektion bestimmten Zubereitungen. Macrogol-Glycerolhydroxystearat entspricht bis auf eine Hydroxyl-Gruppe dem zum parenteralen Gebrauch verwendeten Macrogol-Glycerolrizinoleat und hat sich in Tierversuchen bei intravenöser Applikation als weniger toxisch erwiesen (3, 4, 14).
Gefahren der i.v.-Applikation
Es ist also durchaus möglich, die Methadontrinklösung in ein Blutgefäß zu injizieren. Welche systemischen gesundheitlichen Schädigungen die Inhaltsstoffe verursachen können, ist nicht mit letzter Sicherheit vorauszusehen. Hypersensitive Reaktionen können erwartet werden, jedoch scheint die Injektion nach den oben angeführten Erläuterungen nicht so akut gefährlich zu sein wie zunächst angenommen.
Zu beachten bleibt letztlich noch die Gefährdung durch den Wirkstoff Methadon. Der klinische Einsatz des Methadons als intravenöses Analgetikum wird diskutiert (8, 15). Geschwinde (7) schätzt als „äußerst gefährliche Dosis“ im Hinblick auf die Atemdepression bei intravenöser Zufuhr 20 mg Levomethadon. Demgegenüber wurde von Darke et al. (6) als mittlere Dosis der Methadoninjektionen 50 mg angegeben, 40 Prozent der Süchtigen hätten schon mehr als 100 mg an einem Tag injiziert. Etwa ein Viertel aller Betroffenen habe den Sirup in unverdünntem Zustand injiziert, Komplikationen seien in der Form von Spritzenabszessen (23 Prozent der Befragten) und venösen Thrombosen (16 Prozent) beziehungsweise Venenverödungen (27 Prozent) aufgetreten.
Kann i.v.-Applikation vermieden werden?
Man sollte nicht vergessen, daß eine Substitutionstherapie mit Methadon keine kausale Behandlung der Sucht darstellt, sondern lediglich den Austausch der illegalen Droge Heroin gegen die – als legal definierte – Droge Methadon. Das Suchtverhalten mit der „Gier nach dem Kick“ besteht unverändert. Methadon durchdringt die Blut-Hirn-Schranke um ein Vielfaches besser als Morphin. Für den Konsumenten hat die rasche Anflutung bei der intravenösen Applikation gegenüber der oralen Aufnahme den „Vorteil“ des Rauscherlebens. Drogenerfahrene Versuchspersonen konnten die Wirkung intravenös verabreichten Levomethadons nicht von der des Heroins unterscheiden (1). Wer sich mit Drogenabhängigen beschäftigt, kennt die Experimentierfreudigkeit und die Risikobereitschaft gerade jüngerer Süchtiger, neue Drogen und Konsummethoden auszuprobieren. Daß dabei auch eine zur oralen Einnahme präparierte Methadonlösung oder Lösungen anderer oraler Präparate (Aufschwämmungen zerstampfter Tabletten) versuchsweise intravenös appliziert werden und Komplikationen verursachen, ist berichtet worden (6, 10, 12, 19, 24). Epidemiologische Studien über die Situation in Deutschland wurden noch nicht publiziert.
Methadon auf dem Schwarzmarkt
Ein Drittel aller mit Methadon assoziierten Drogentoten im Kreis Hamburg war zuvor zu keinem Zeitpunkt offiziell in ärztlicher Substitutionsbehandlung (9). Die kontrollierte Methadonabgabe nach § 5 BtMVV soll einem illegalen Methadonhandel entgegenwirken. Ein Teil des illegal gehandelten Methadons wurde von Ärzten im Rahmen der Opiatsubstitutionstherapien überlassen. Da das Problem eines illegalen Handels mit Methadon bekannt ist, wird in „Der Arzneimittelbrief“ (25) eine Sprechprobe gefordert, um sicherzugehen, daß das eingenommene Methadon auch geschluckt wurde! Häufige Fehler bei der Methadonabgabe und damit Quellen für Unbefugte sind nach der eigenen Erfahrung:
– Die Teilung der täglichen Dosis in eine unter Aufsicht und eine im Laufe des Tages einzunehmende Portion. (Hierfür besteht aufgrund der langen Halbwertszeit im allgemeinen keine Indikation, im Ausnahmefall müßte die Einnahme der zweiten Portion ebenfalls beaufsichtigt werden.)
– Die Abgabe einer „Wochenend- oder Überbrückungsration“ an – unabhängig von der Dauer der Substitutionstherapie – nicht ausreichend verantwortungsvolle Patienten. Eine Kontrolle durch chemischtoxikologische Untersuchungen, wieviel Methadon tatsächlich eingenommen wurde, ist nicht möglich.
Die Erfahrung hat gezeigt, daß eine richtige Einschätzung des Verantwortungsbewußtsein beim opiatsubstituierten Süchtigen im Umgang mit der Methadonlösung nicht immer gelingt. Eine erfolgreiche, mindestens sechsmonatige Teilnahme am Methadonprogramm, wie im § 5 Abs. 7 der BtMVV festgelegt, kann nur als grober Anhaltspunkt dienen. Die neueste Novellierung des Betäubungsmittelrechtes (10. BtMÄndV), mit der diese Frist von zwölf auf sechs Monate reduziert wurde, ist sicher ein Schritt in die falsche Richtung.
Bedenkt man die bereits angesprochene Unzuverlässigkeit der Drogensüchtigen, ist die Frage berechtigt, warum überhaupt bewußt eine gesundheits- und eventuell lebensgefährdende Zubereitungsform an Süchtige abgegeben wird. Um die unnötige zusätzliche Gefährdung der Suchtkranken zu vermeiden, kann es sinnvoll sein, die Injektion der Methadonlösung auf unschädliche Weise unattraktiver zu machen. Darke et al. (6) schlagen erstens eine höhergradige Verdünnung des Methadons (ohne gesundheitsgefährdende Additiva) vor, wodurch sich die Injektion aufgrund der benötigten großen Volumina erschwert, zweitens den Zusatz von Naloxon, das nur bei parenteraler Zufuhr wirksam werden kann. Als bedenklich ist hier allerdings eine Gefährdung durch die stark unterschiedlichen Halbwertszeiten anzusehen. Die orale Einnahme kann trotz dieser Überlegungen als Voraussetzung zur Teilnahme an einer Opiatsubstitution angesehen werden, da die längerfristige intravenöse Zufuhr seitens des Drogenabhängigen in hohem Maße die fehlende Bereitschaft zeigt, das Suchtverhalten tatsächlich zu überwinden.

ps: dieser Artikel ist etwas aelter und entspricht bei der Vergabe nicht mehr den ueblichen Standarts!

The Interpretation of Urine Toxicology in Dependency Treatment Principals and Pitfalls

Dr Lewis is one of the world’s leading experts in drug testing. His speaking manner combines what T. S. Eliot might have termed a lugubrious drollery with a profound grasp on his subject. It is easy to be light-hearted about ‘piss tests’ but it is also deadly serious if your own job, drivers licence or liberty depend upon such a result.

We were reminded first up what urine testing can NEVER determine with any accuracy: (1) the dose, (2) the time it was taken or (3) the pharmacological effect of any substance being tested.

The most common drug assays they perform are for methadone and metabolites, cannabinoids, opiates, cocaine, benzodiazepines and amphetamines. Barbiturates often omitted these days since their illicit use seems to have ceased for all practical purposes. The term ‘amphetamine type substances’ (ATS) is now superseding ‘sympathomimetic amines’.

This group includes dexamphetamine, methylamphetamine, ecstasy (MDMA), methylenedioxyamphetamine (MDA), and other ‘designer’ drugs such as paramethoxyamphetamine (PMA) and their metabolites, but also ephedrine, pseudoephedrine. One needs to know the particular immunoassay ‘kit’ being used to be sure what exactly is detected and at what level.

Laboratories are asked to perform tests both in a clinical setting as well as for forensic, workplace or medico-legal reasons. For clinical purposes a cost effective and fast turn-around time approach is used. This starts with an inexpensive immunoassay which is very sensitive for most of the drugs being tested for, but generally not specific. Hence a negative batch of tests can yield a fast, efficient response to the clinician. Positive immunoassay results for any of the drug groups (or negative for methadone) may indicate further testing, typically using GCMS (gas chromatography/mass spectrometry), which is considered the ‘gold standard’.

Although thin layer chromatography (TLC) is not commonly used nowadays, Dr Lewis says it still has a place: it presents information on a large range of drugs to view at a single glance, and is inexpensive. Because the TLC depends upon the human factor of recognising patterns, it is subjective and unless the spot patterns correspond to known medication, confirmatory testing by mass spectrometry is usually conducted. Although it is not used for medico legal work, it still has a place in clinical settings, as an adjunct to mass spectrometry in presumptively identifying a wide range of therapeutic substances not amenable to immunoassay.

In particular cases there will need to be specific tests done, especially for suspected drug use which may not be detected by the usual immunoassays. These include tests for doctors, nurses or other health care workers on conditional registration due to drug use. Such drugs include pethidine, tramadol and the short acting anaesthetic propofol. Abuse of these drugs outside the medical setting is exceptional.

Note that buprenorphine is also hard to detect by simple methods. Although there is an immunoassay for the drug, toxicologists must be aware of possible false positives from a number of unrelated therapeutic substances. However, like methadone, when the dose is taken under supervision such testing is less important than, say, in England where much treatment is unsupervised and testing for the prescribed medication can be crucial in determining compliance and overall stability.

Dr Lewis then detailed the limitations and strengths of modern immunoassays in determining a class of drug but only in two cases can they detect specific metabolites, EDDP (for methadone) and 6-mono acetyl morphine (heroin). The value of a negative test was pointed out. We were reminded that testing was almost pointless in hospital casualty cases: for overdoses, the results are usually not available until either the patient is dead or else recovered.

Also, medications are used so routinely and such patients may have injuries necessitating local anaesthetics, dressings, iodine, etc in the course of their treatment in the casualty ward that results are close to meaningless.

Specifically, Dr Lewis said that positive opiate and ATS immunoassays should be taken with caution as there are many causes of false positives. These include poppy seeds, cough mixtures, decongestants and common analgesics. Dr Lewis told us that his own urine remained positive for ‘opiates’ for nine days after a dose of the cough suppressant pholcodine. The main value of these screening tests is when the result is negative. Note that ‘opiate’ immunoassays do not detect the ‘opioids’ methadone, buprenorphine, pethidine and others. Oxycodone has only a very weak response to “opiate” immunoassays.

We were then shown the plates used for thin layer chromatography and a list of 20 common drugs which can be definitively determined using this method (eg. morphine, codeine, oxazepam, pseudo-ephedrine, paracetamol and nicotine). GCMS was then described in response to a question from the floor.

In essence it appears that there are two properties of each substance which are identified in the method, causing a unique fingerprint from the two derived figures. It is more expensive than other methods, but more accurate and specific, being able to detect both the original base compound as well as ‘derivatised’ products.

Then we had a brief tutorial on the use of testing for alcohol consumption. Everyone knows about breath testing, but 5% of alcohol is excreted in the urine and there is a direct correlation between plasma and urine alcohol concentration of 1.3:1. However, due to the short half life of alcohol, such testing is only of any use within hours of the drug use. And, as with other drugs, a certain level could be associated with a small amount of drug used very recently, or equally, a large amount used quite some time before.

There are also unexpected false positives, including a case Dr Lewis described where urine from a diabetic in a rehabilitation facility had undergone fermentation (probably by yeasts) before being tested; the calculated blood alcohol concentration (0.34) would have been lethal. A less ‘gross’ error might not have been discovered, and this would have led to the automatic expulsion of the person from the rehab facility.

Tests for cannabis are of limited value since, for most, its use is not relevant to the treatment or supervision being given. Hence Dr Lewis only performs cannabis tests when specifically requested, such as in patients being treated for cannabis dependence, to assess progress.

We were then taken through some metabolic pathways. Heroin breaks down within minutes into 6-acetyl morphine, then to morphine. This then is broken down into morphine-6 or -3 glucuronide which are excreted. Codeine is largely conjugated into codeine-6 glucuronide, but importantly, a small proportion is transformed into morphine. A positive test for morphine can therefore sometimes occur due to codeine use (but not the other way around). A warning: most tests underestimate the amount of codeine in urine, as the metabolite codeine-6 glucuronide is hard to „bust“ into codeine, which can be detected.

It is important to know the relative amounts of morphine and codeine in a urine sample as the ratios affect correct interpretation as to what may or may not have been ingested.

Diazepam is broken down into another active metabolite, oxazepam. This can occur via two intermediaries, nordiazepam and temazepam. Most of the common sedatives and related drugs such as clobazam will show up as benzos on the initial immunoassay. However, specific confirmatory testing must be done when clobazam is used in therapeutic trials to test against ‘street’ benzos.

Stimulants were then covered including the new definition of ice in an age of global warming (ice-bergs and all!). Amphetamine was first synthesised by the Germans in 1887. It was heavily marketed in the US in the 1930s as ‘Benzedrine’. Methylamphetamine is easier to manufacture, especially if one has the base product pseudoephedrine. We were then told that the latest ‘craze’ for stimulants is purely based on stronger, highly purified drug being available in the form of ‘crystal meth’ or ‘ice’.

Methylamphetamine powder is a salt, „crystal“ a highly purified salt, and „base“ is an oil. Urine testing cannot distinguish between them as these are the same drug. While Dr Lewis’ lab has found 2005 was the year with highest mean amphetamine levels, in 2006 the maximum levels found each week continued to climb to being 5 fold the 2003 levels. While these are dramatic findings, it is hard to know their significance overall except to imply that some users are taking very large amounts of methylamphetamine, viz, “ice”.

Cannabis has many metabolites which are detected on screening, and confirmed with carboxy –THC on GCMS. It is very lipophilic, and gets stored in the fat cells of the body. Cannabinoid urine tests may be negative within a few hours of a single smoke; daily use may take many days, and heavy use a month or more. If a high level is found then it is easy to know that there is continuous use. Carboxy-THC: creatinine ratios can indicate increasing or decreasing use (see case vignettes below).

Then there was a discussion about laboratory ‘cut-offs’ which are essential for legal purposes, but less meaningful for clinical purposes, except to reduce the numbers of false positives. Cut-offs are also necessarily somewhat arbitrary, like the drink driving limits – and can vary from place to place or from time to time. Currently 50ng/ml is used for immunoassays of cannabinoids, and 15 ng/ml for the specific GCMS for carboxy-THC (plus or minus a figure for lab uncertainty; this means an actual cut off of around 18-19 ng/ml). Dr Lewis believes there is a case for higher cut-offs to be used for cannabinoids, to identify substantial cannabis use, rather than low level or more importantly residual drug from previous heavy use.

Some case vignettes in the second half illustrated common problems. Three patients with positive immunoassay for opiates claimed only to have taken codeine-based analgesics. One had codeine and morphine on GCMS, and this could be explained by metabolism of codeine to morphine, or other sources or morphine such as poppy seeds, morphine sulphate etc. Another had urine positive for morphine, and negative for codeine: this could occur if there was extensive metabolism of codeine to morphine (for example by cytochrome CYP2D6 ultrarapid metabolisers) and especially if the laboratory test underestimated the amount of codeine (see above). In the last case, urine was positive for morphine and monoacetyl-morphine: the latter can only come from heroin use.

In a case of roadside drug testing, a woman justified her positive salivary cannabis test by saying „I never smoke pot, but my partner smokes it all the time“. Dr Lewis explained that this test does not pick up metabolites of THC, only the parent drug, and is not very sensitive, missing a large proportion of cannabis users (as reported by the European ROSITA study). Thus passive smoking could not cause a positive test. A man on methadone, who had not had a positive urine test for many years, blamed his positive urine cannabinoid test on his partner, who ‘smoked 30 cones each day’. A positive immunoassay test result is unlikely to be a result of passive inhalation. It is more likely be a false positive due to other medication, cross contamination or else laboratory error.

Dr Lewis described the benefits of using carboxy-THC:creatinine levels to help allow for variation in urine concentrations due to level of hydration. Cases were shown from the Drug Court, where declining THC:creatinine ratios were consistent with ongoing abstinence; in another case a spike in ration of THC:creatinine led to punitive action, but might have been explained by the person going to the gym, and mobilising cannabinoids stored in fat cells. Another case from the Drug Court showed how the sequence of appearance or disappearance of diazepam metabolites (nordiazepam, oxazepam and temazepam) could be used to make inferences about recent diazepam use. In this case, as in almost every example discussed, Dr Lewis was able to give examples of exceptions, where other causes than the most obvious might account for the result. So urine tests should never be interpreted uncritically by untrained people.

In another case, a worker was suspended for producing „dilute urine“ (wrongly described as a „false negative urine test“) because of low creatinine urine (1.4 mmol/L), and allegedly told he would need to produce two urine tests with creatinine higher than 5 mmol/L. However, this worker’s serum creatinine was low owing to lean body build, while urea, electrolytes, specific gravity, osmolality were consistent with physiological urine. THC:creatinine ratios might help adjust for hydration (some people deliberately drink lots of water to dilute their urine) but could also discriminate against people with naturally low creatinine. A urine creatinine level as low as 0.9 mmol/L is physiologically achievable. Below this suggests the likelihood, and below 0.5 mmol/L the near certainty, of external interference with the sample, usually meaning dilution after urination.

Merkblatt für Substitutions- oder Opiatentzugsbehandlungen mit Buprenorphin (Subutex ®, Temgesic ®, Transtec ®)

1) Indikation von Buprenorphin: Buprenorphin wird einerseits zur
Opiatsubstitutionsbehandlung sowie andererseits i.R. eines
Opiatentzuges verwendet. Im Übrigen wird Buprenorphin in Form von
Temgesic ®, Transtec ®)) als Analgetikum in der Behandlung von
starken Schmerzen eingesetzt.
2) Wirkungen von Buprenorphin:
Rezeptorprofil: Buprenorphin ist ein partieller Opioidagonist an den
mü-Opioidrezeptoren sowie ein Antagonist an den Kappa-
Opioidrezeptoren. Damit erzeugt Buprenorphin eine im Vergleich mit
Morphin maximal 60%-ige Aktivität an den mü-Opioidrezeptoren. Der
antagonistischen Wirkung am Kappa-Rezeptor wird eine positive
Beeinflussung von dysphorischen Verstimmungszuständen
zugeschrieben.
Einnahmeart: Aufgrund eines ausgeprägten enterohepatischen
Kreislaufes führt eine orale Einnahme von Buprenorphin zu einer nur
unzureichenden Wirkungsstärke (ca. 16%-ige biologische
Wirksamkeit). Subutextabletten müssen deshalb sublingual
eingenommen werden (ca. 50%-ige biologische Wirkungsamkeit).
Die Sublingualtabletten sollen ca. 3-5 Minuten unter der Zunge
vergehen lassen werden.
Intrinsische Sicherheit: Aufgrund der nur maximal 60%-igen mü-
Aktivität ist die Gefahr einer möglichen Intoxikation mit letalen Folgen
unter Buprenorphin bei Monokonsum praktisch ausgeschlossen. Eine
atemdepressive Wirkung fehlt weitgehend. Buprenorphin weist
deshalb eine hohe intrinsische Sicherheit und therapeutische Breite
auf (Auch bei Personen mit vollständig fehlender Opiattoleranz ist
eine Intoxikation mit letalem Ausgang auch unter hohen
Buprenorphindosen nicht möglich, Überdosierungen von 10-20-fach
erhöhter Dosis wurden ohne ausgeprägte Nebenwirkungen
überstanden (In Frankreich wurden allerdings vereinzelte Todesfälle
bei sehr hohen Buprenorphindosen und gleichzeitiger Einnahme von
Alkohol und Benzodiazepinen festgestellt).
Bei einer Dosis von 32mg und mehr kommt es zu einem sogenannten
„Ceiling Effect“, d.h. einem Wirkungsplateau bzw. einer maximalen
Opioidwirkung.
Aufgrund einer nur langsamen Resorption fehlt eine entsprechende
Rauschwirkung auch bei hohen Buprenorphindosen weitgehend.
Opioidrezeptoraffinität: Buprenorphin zeigt eine sehr starke
Opioidrezeptoraffinität, die diejenige von Methadon, Heroin,
Morphin, Codein, Dihydrocodein sowie Naltrexon und Naloxon
(letztere beide reine Opioidantagonisten) klar übertrifft. Dies erklärt,
weshalb unter vorgängiger Einnahme eines der oben genannten
Opioide und darauffolgender Einnahme von Buprenorphin ein
Opioidentzugssyndrom ausgelöst werden kann. Gleichzeitig lässt sich
die Opioidwirkung von Buprenorphin nur sehr schwer antagonisieren:
Die dafür notwendige Dosis beträgt das 10-30-fache der sonst
üblichen Morphindosis.
Rezeptordissoziationskinetik: Buprenorphin weist eine sehr langsame
Dissoziationskinetik an den Opioidrezeptoren auf. Dies führt einerseits
im Falle eines buprenorphingestützten Opiatentzuges zu geringeren
Entzugserscheinungen als dies bei schrittweiser Dosisreduktion mit
Methadon der Fall ist. Andererseits führt dies zu einer im Vergleich zu
Methadon und Heroin verlängerten Halbwertszeit am Rezeptor.
Dieser Effekt der verlängerten Wirkung wird durch die hohe Lipophilie
mit Speicherung von Buprenorphin im Fettgewebe und nur
langsamer Freisetzung noch verstärkt.
Wirkungszeit: Eine weitere Besonderheit von Buprenorphin ist seine
dosisabhängige Wirkungszeit: Mit Zunahme der Dosis (von 16-
32mg/die) kommt es weniger zu einer Zunahme der Wirkungsstärke
als mehr zu einer Verlängerung der Wirkungszeit (Wirkungsdauer
unter 2-4mg: bis zu 12 Stunden, unter 16-32mg bis zu 48-72 Stunden).
Dies ermöglicht bei Erhöhung der Dosis eine Ausweitung des
Dosisintervalles auf eine 2 bis sogar 3-tägliche Einnahme.
Metabolismus: Buprenorphin wird in der Leber von Mikrosomen NDealkyliert
und später glukoronidiert. Im Vergleich zum Metabolismus
des Methadons ist die Beteiligung des Zytochrom P450-
Enzymsystemes beim Buprenorphin nur sehr gering. Es wird zu 80%
über die Fäzes und 20% renal ausgeschieden.
Weitere Vorteile: Buprenorphin hat ein im Vergleich mit Methadon
geringeres Abhängigkeitspotenzial. Buprenorphin wird eine
antidepressive Wirkung zugeschrieben, was es bei gleichzeitigen
depressiven Zuständen als sinnvoll erscheinen lässt.
Bei gleichzeitig vorhandener Kokainabhängigkeit konnte eine
positive Wirkung in Bezug auf das Craving nach Kokain
nachgewiesen werden, was im Vergleich mit Methadon zu einer
stärkeren Verminderung des Kokainkonsumes und erhöhter
Kokainabstinenzrate führte.
Unter Buprenorphin waren die im Vergleich zu unter Methadon
gehäuft auftretenden Nebenwirkungen wie Schwitzen, Potenz- und
Libidostörungen, Obstipation und Gefühl der Affektabflachung
deutlich geringer.
Unter Buprenorphin fühlen sich die Patienten im Vergleich zu
Methadon oft wacher und nehmen intensivere Gefühle jeder Art
wahr. Letzteres kann für die Patienten sowohl ein Vor- wie auch ein
Nachteil bedeuten: Bei Patienten mit gewissen komorbiden
psychiatrischen Störungen (PTSD, Borderline Persönlichkeitsstörung
etc.) kann der stimmungsausgleichende Effekt von Methadon
(„Gefühle wie in Watte verpackt“) gegenüber Buprenorphin ein
Schutz vor ausgeprägten Stimmungsschwankungen / negativen
Gefühlszuständen bedeuten und deshalb eine Umstellung von
Methadon auf Buprenorphin kontraindiziert sein!
3.Umstellungen von Heroin / Methadon auf Buprenorphin:
Heroin auf Buprenorphin: Für eine Umstellung von Heroin auf
Buprenorphin wird eine Wartezeit von ca. 8 Stunden mit Auftreten
von leicht bis mittelgradiger Opiatentzugssymptomatik gefordert, um
so die Gefahr eines sogenannten „forzierten Entzuges“ zu vermeiden
(„forzierter Enzug“ : Unter der Wirkung von Heroin / Methadon und
gleichzeitiger Einnahme von Buprenorphin kommt es zu einem
Entzugssyndrom, da Buprenorphin das Heroin / Methadon aufgrund
seiner stärkeren Rezeptoraffinität aus den mü-Rezeptoren verdrängt
und selbst eine im Vergleich zu Heroin und Methadon geringere
Opioidaktivität aufweist. Eine Umstellung von Heroin auf
Buprenorphin ist i.a. bei niedrig bis mittleren Heroindosen
erfolgversprechend. Bei hohen Heroindosen ist die durch
Buprenorphin ausgeübte Opiatwirkung teilweise zu gering.
Methadon auf Buprenorphin: Vor einer Umstellung wird i.a. eine
vorgängige Reduktion der Methadondosis bis auf 30mg und weniger
empfohlen. Sodann nach Wartezeit von 24-36 Stunden erfolgt die
Umstellung nach Auftreten eines mittelgradigen Entzugssyndromes.
Eine Umstellung von Methadon im Bereich zwischen 30-60mg/die ist
ebenfalls möglich, dabei sollte jedoch ein ausgeprägtes
Entzugssyndrom vorliegen, um die Gefahr eines forzierten Entzuges zu
vermeiden. Bei Methadondosen höher als 60mg/die wird von einer
Umstellung auf Buprenorphin abgeraten.
Einstellung der Buprenorphindosis: Es wird am 1.Tag mit einer Erstdosis
zwischen 4-8mg Subutex begonnen. Dabei wird mit dem Patient
nach 3 Stunden eine erneute Kurzkonsultation vereinbart. Im Falle
von dann noch bestehenden Entzugserscheinungen erfolgt eine
weitere Gabe von 2-8mg Subutex am gleichen Tag. Der Patient
erscheint in der Folge am 2. und am 3.Tag zu einer Kurzkonsultation,
in welcher pro Tag eine weitere Dosissteigerung von 2-8mg
vorgenommen wird. Tagesdosen von mehr als 32mg erbringen i.d.R.
keine zusätzliche Opiatwirkung.
Bezugsunterbrüche: Bei Bezugsunterbrüchen von 72 Stunden und
mehr kann von einer fehlenden Buprenorphinwirkung ausgegangen
werden. Um einen allfälligen forzierten Entzug bei vorgängigem
Heroinkonsum und erneuter Buprenorphingabe zu vermeiden, ist
deshalb durch den zuständigen Therapeuten eine individuelle
Beurteilung der Drogenzwischenanamnese (letzter Heroinkonsum,
allfälliger Mischkonsum von anderen sedierenden Substanzen) des
Patienten und Planung einer Dosisneueinstellung vorzunehmen.
4) Buprenorphingestützter Opiatentzug: Ein Opiatentzug mit
Buprenorphin kann im Vergleich zu einem methadongestüzten
Opiatentzug, welcher mindestens mehrere Wochen dauert, oft
deutlich schneller durchgeführt werden: Grund für im Vergleich mit
Methadon geringere Entzugssymptomatik ist die langsamere
Rezeptordissoziationskinetik von Buprenorphin.
Ein Buprenorphingestützter Opiatentzug kann grundsätzlich in 5
Tagen gemäss folgendem Schema durchgeführt werden:
1.Tag 16mg Subutex
2. Tag 8mg Subutex
3.Tag 4mg Subutex
4. Tag 2mg Subutex
5.Tag 1mg Subutex
6.Tag Subutex stoppen
Alternativ kann der Patient jedoch auch individuell die Dauer seines
Opiatentzuges und die damit verbundenen Dosisreduktionsintervalle
festlegen.
5) Interaktionen von Buprenorphin mit anderen Pharmaka:
Besondere Vorsicht ist bei der gleichzeitigen Verordnung von
antiviralen Medikamenten bei HIV-positiven Patienten unter Therapie
mit Buprenorphin geboten: Protease-Inhibitoren wie Ritonavir,
Indinavir und Saquinavir blockieren in vitro Untersuchungen an 13
humanen Lebermikrosomen den Abbau von Buprenorphin. Da sich
beide Substanzgruppen in ihrer Metabolisierung durch die
Leberenzyme P450 3A4 behindern, steigt damit das Risiko einer
Überdosierung.
Weitere Interaktionen von Buprenorphin sind mit folgenden
Medikamenten möglich:
Analgetika: Oxycodon: verstärkender atemdepressiver Effekt
Alfentanil: Wirkungsverstärkung
Anxiolytika: Alprazolam (Xanax®), Diazepam (Valium ®, Paceum ®),
bzw. jegliche Arten von Benzodiazepinen: Buprenorphimissbrauch in
Kombination mit Benzodiazepinen führte zu Todesfällen in Frankreich!
Antipsychotika: Chlorprothixen (Truxal ®), Triflupromazin (Psyquil ®):
Hypotension, verstärkter atemdepressiver Effekt; bzw. jegliche
sedierende Neuroleptika
Anticholinergika: Biperiden (Akineton ®): verstärkter atemdepressiver
Effekt
Hypnotika: Flurazepam (Dalmadorm ®), Flunitrazepam (Rohypnol ®),
Phenobarbital (Luminal ®): verstärkter atemdepressiver Effekt
Bei nur geringer Metabolisierung durch das Zytochrom P450-System
sind die potenziellen Medikamenteninteraktionen im Vergleich mit
Methadon geringer. Trotzdem sind Pharmaka, welche nicht oder nur
in geringem Ausmasse über das Zytochrom P450-Oxydase-System
metabolisiert werden gegenüber Pharmaka mit ausgeprägter
Beteiligung des Zytochrom P450-System vorzuziehen.

Substitution in Deutschland, aktuellste Version!

Im Anhang koennt Ihr die aktuellste Version (vom 19. Februar 2010) finden und nachlesen,

besonders dem Wegfall der starren „Take-Home“ Richtlinen ist beachtung zu schenken:

RL-Substitution_19-Februar-2010

Konsensus-Statement „Substitutionsgestützte Behandlung Opioidabhängiger

• Inhaltsverzeichnis
  I. Einführung Seite 3
  I.1. Methodischer Zugang Seite 3
  II. Historische Aspekte der Entwicklung einer ärztlichen Haltung Seite 6
  II.1. Grundsätzliche Überlegungen Seite 6
  II.2. Zur Entwicklung der Substitutionsbehandlung Seite 7
  II.3. Vom Abstinenzparadigma zur Schadensminimierung Seite 10
  III. Praktische Durchführung Seite 13
  1. Bedeutung und Positionierung der Substitution in der Suchtbehandlung Seite 13
  2. Aspekte der Multiprofessionalität Seite 13
  3. Indikationsstellungen Seite 15
  Untersuchungen vor Behandlungsbeginn Seite 15
  4. Wahl des Substitutionsmittels Seite 19
  4.1. Allgemeiner Teil Seite 19
  Dosierung Seite 21
  Schmerzbehandlung Seite 21
  Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
  Maschinen
  Seite 21
  Schwangerschaft und Stillzeit Seite 21
  4.2. Substanzen Seite 22
  Methadon Seite 22
  Buprenorphin Seite 22
  Slow-Release (SR)-Morphin Seite 23
  Codein/Dihydrocodein (DHC) Seite 23
  5. Einstellung und Dosisfindung Seite 24
  5.1. Dosierung des Substitutionsmittels Seite 24
  5.2. Einstellung auf das Substitutionsmittel Seite 25
  Methadon Seite 25
  Morphin retard Seite 26
  Buprenorphin Seite 26
  6. Umstellung von einem Opioid auf ein anderes Seite 27
  7. Mitgaben Seite 29
  8. Harntests Seite 31
  9. Beikonsum Seite 31
  10. Missbrauch/Verhinderung von Missbrauch Seite 33
  11. Beendigung Seite 34
  12. Therapieabbruch Seite 35
  Literaturverzeichnis Seite 36

Read more: Konsensus_Statement

Acute Pain Management for Patients Receiving Maintenance Methadone or Buprenorphine TherapyAcute Pain Management for Patients Receiving Maintenance Methadone or Buprenorphine Therapy

127.full januar

More patients with opioid addiction are receiving opioid agonist
therapy (OAT) with methadone and buprenorphine. As a result,
physicians will more frequently encounter patients receiving OAT
who develop acutely painful conditions, requiring effective treatment
strategies. Undertreatment of acute pain is suboptimal medical
treatment, and patients receiving long-term OAT are at particular
risk. This paper acknowledges the complex interplay among
addictive disease, OAT, and acute pain management and describes
4 common misconceptions resulting in suboptimal treatment of
acute pain. Clinical recommendations for providing analgesia for
patients with acute pain who are receiving OAT are presented.
Although challenging, acute pain in patients receiving this type of
therapy can effectively be managed.

Beikonsum in der Substitution (Schweiz)

Dies ist ein Bericht aus der Schweiz welcher sich dem Thema

„Beikonsum waehrend der Substitution“ widmet

Interessant weil die Fakten ungeschminkt wiedergegeben werden!

Beikonsummuster_d