Umstellung von Methadon-Razemat auf Levomethadon bei klinisch unzureichender Wirksamkeit

Die Opiat-Substitution gilt als Standardtherapie bei Opiatabhängigkeit.
Neben Methadon, einem Razemat aus den beiden Enantiomeren
Levomethadon und Dextromethadon, kommt dabei in Deutschland seit
20 Jahren auch das Enantiomer Levomethadon zum Einsatz, das in verschiedenenStudien eine bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit gezeigt hat.
Im Rahmen der nicht-interventionellen STABIL-Studie (= Studie zur Therapie Opiat-/Opioid-Abhängiger nach Behandlungsumstellung instabiler
Methadon-Patienten auf Levomethadon-Lösung zur Substitution)
wurden opioidabhängige Patienten mit instabilem Behandlungsverlauf
unter dem Methadon-Razemat auf Levomethadon umgestellt.

Die Auswertungen hinsichtlich Verträglichkeit, Suchtdruck und Beikonsum zeigen,dass sich durch die Umstellung der Substitutionsbehandlung auf
Levomethadon bei Patienten mit einem unbefriedigenden Behandlungsverlauf
unter Methadon-Razemat eine signifikante Verbesserung
der Therapie bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie eine signifikante Verringerung des Suchtdrucks (craving) und des Beigebrauchs
erreichen lässt. Diese Ergebnisse sind vor allem auch deshalb positiv zu
bewerten, weil die meisten Patienten in dieser Studie einen langen
polytoxikomanen Drogenkonsum (im Median 13 Jahre), eine hohe Komorbiditätsrate
und hohen Beikonsum von Drogen, Medikamenten und
Alkohol aufwiesen.

1 EINLEITUNG

Die Opiat-Substitution hat sich, in Deutschland wie auch
weltweit, zur Standardtherapie der Opiatabhängigkeit entwickelt
(Gerlach 2002). Der überwiegende Teil der in
Deutschland gemeldeten Substitutionspatienten wird mit
Methadon behandelt. Aus stereochemischer Sicht handelt
es sich dabei um ein Gemisch (Razemat), das zu gleichen
Teilen aus den beiden Enantiomeren Levomethadon und
Dextromethadon besteht. Die beiden Enantiomere unterscheiden
sich in Bezug auf ihre physikalischen Eigenschaften
nur hinsichtlich der optischen Aktivität (Drehung des

polarisierten Lichts), jedoch sind die pharmakologischen
Unterschiede beträchtlich (Judson et al.1976). Diese Tatsache
ist bereits seit langem bekannt und wurde früh in
die klinisch-experimentelle Beobachtung einbezogen (Kleibel
1963, Ther et al. 1963, Scherbaum et al. 1998).

Das Enantiomer Levomethadon ist die wirksame Substanz,
die mit wesentlich höherer Affinität an den µ-Opiatrezeptoren
bindet und die gewünschte „Substitutionswirkung“
vermittelt. Das Enantiomer Dextromethadon ist zwar auch
pharmakologisch wirksam, wird aber vor allem für unerwünschte
Arzneimittelwirkungen mitverantwortlich gemacht.
Dazu gehören z.B. starkes Schwitzen, gastrointestinale Störungen,
Gewichtszunahme, aber auch lebensbedrohliche
Kammertachykardien und QTc-Verlängerungen.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der beiden Enantiomere
unterscheiden sich ebenfalls, etwa bei der Plasma-
Halbwertzeit und der Verstoffwechselung über verschiedene
P-450-Enzymsysteme (Ferrari et al. 2004, Eap et al. 2002).
Methadon-Razemat ist ausschließlich am Opiat-Rezeptor
schwächer wirksam; im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen
und pharmakologische Wechselwirkungen aber von
großer Wichtigkeit (Soyka 2008b).

In Deutschland werden laut Substitutionsregister aktuell
etwa 72.000 Substitutionspatienten behandelt (Bundesministerium
für Gesundheit 2009); die geschätzte Gesamtzahl
aller Opiatabhängigen in Deutschland liegt bei 200.000
bis 250.000. Für die Verwendung der unterschiedlichen
Substanzen zur Substitution gibt es derzeit keine einheitlichen
Richtlinien. Unter Kostenaspekten entwickelte sich
vor Jahren eine starke Ausrichtung auf die Verordnung
von Methadon-Razemat und so ist erklärbar, dass derzeit
noch fast 60% der gemeldeten Patienten mit Methadon-
Razemat behandelt werden (Michels et al. 2009) und nur
etwas mehr als 20% mit Levomethadon (Bundesministerium
für Gesundheit, 2009). Levomethadon wird seit über
20 Jahren für die Substitutionstherapie verwendet und ist
seit 2001 als Fertigarzneimittel in Deutschland verfügbar.
Verschiedene Studien und zahlreiche klinische Befunde aus
der sucht- als auch aus der opioidpflichtigen Schmerztherapie
bescheinigen dem Präparat dabei eine bessere Wirksamkeit
und Verträglichkeit im Vergleich zum Razemat
(Kleibel 1963, Cernaj 2006, Soyka und Zingg 2009, Ulmer
1995).

Für den Einsatz von Levomethadon sprechen auch die Ergebnisse
einer Studie unter dem Gesichtspunkt von Kammertachykardien
(Eap et al. 2007). Die Daten dieser Untersuchung
zeigen, dass Dextromethadon den kardialen
Kaliumkanal um 350% stärker blockiert als Levomethadon
und so das Risiko von QTc-Intervall-Verlängerungen
durch Methadon drastisch erhöht. Dieses Risiko könnte
nach Ansicht der Autoren durch die Verwendung von
Levomethadon vermindert werden. Insbesondere hat auch
die Kombination von Methadon mit Psychopharmaka einen
QTc-verlängernden Effekt, sodass unter dieser Medikation
eine erhöhte Arrhythmiegefahr besteht (Maremmani
et al. 2005, Elsner 2005).

Für eine praxisrelevante Beurteilung der Wirksamkeit und
Verträglichkeit der Substitutionsbehandlung, besonders von
multimorbiden Opiatabhängigen, sind nicht nur die Ergebnisse
aus kontrollierten klinischen Studien wichtig, sondern
vor allem auch die Beobachtungen aus niedergelassenen
Praxen, da sie die realen Alltagsbedingungen abbilden
(Wittchen et al. 2008). So konnte anhand von Daten
einer nicht-interventionellen Beobachtungsstudie auf der
Basis von 1.552 Patienten gezeigt werden, dass während
der Substitution mit Levomethadon signifikant weniger

Beigebrauch, Suchtdruck und Entzugssymptome auftraten
als während der Vorbehandlung mit Methadon-Razemat
(Cernaj 2006).

Im Rahmen der vorliegenden Follow up-Beobachtungsstudie
wird diese Erhebung von Praxisdaten zur Substitutionsbehandlung
mit Levomethadon fortgeführt. Dabei stehen
insbesondere Patienten im Vordergrund, die unter der Vorbehandlung
mit Methadon-Razemat einen instabilen, unbefriedigenden
Behandlungsverlauf aufwiesen, z.B. solche
Patienten mit frühzeitig auftretenden Entzugssymptomen,
hohem Suchtdruck und Beigebrauch sowie verschiedenen
nicht beherrschbaren unerwünschten Arzneimittelwirkungen.
Die Studie wurde mit Unterstützung der Sanofi-
Aventis Deutschland GmbH durchgeführt.

2
MATERIAL UND METHODEN

Die vorliegende Untersuchung ist eine nicht-interventionelle
Beobachtungsstudie bei niedergelassenen Ärzten. Einschlusskriterien
waren

•
Mindestalter 18 Jahre,
•
Opiatabhängigkeit,
•
Substitutionstherapie mit Methadon-Razemat bis unmittelbar
vor Studienbeginn,
•
unbefriedigender Verlauf der Substitutionstherapie.
Zu den Kriterien für eine unbefriedigende Vorbehandlung
gehörten nicht beherrschbare Nebenwirkungen wie übermäßiges
Schwitzen und Magen-Darm-Beschwerden, aber
auch nicht tolerabler Beikonsum und psychische Symptome
wie Depressionen, Psychosen oder anhaltender Sucht-
druck. Bei diesen Patienten wurde nach einer Eingangsuntersuchung
der Verlauf der Substitutionsbehandlung mit
Levomethadon über einen Zeitraum von vier Wochen dokumentiert.

Die Dokumentationsbögen umfassten im Rahmen der Eingangsuntersuchung
neben Patientendaten Angaben zur
Dauer der Opiatabhängigkeit und Informationen zur Substitutionsbehandlung
mit Methadon-Razemat:

•
Beginn,
•
Auftreten von Entzugssymptomen,
•
Suchtdruck und Beigebrauch,
•
Verträglichkeit,
•
Globalbeurteilung.
Begleiterkrankungen und Begleitmedikation wurden dokumentiert
und die Gründe für die Umstellung der Substitutionsbehandlung
auf Levomethadon erfragt.

Nach zwei und vier Wochen wurde neben der Levomethadon-
Dosierung dokumentiert:

•
Auftreten von Entzugssymptomen,
•
Suchtdruck und Beigebrauch,
•
unerwünschte Ereignisse,
•
Beurteilung der Verträglichkeit der Levomethadon-Substitution.
Beim Beobachtungsende wurden darüber hinaus die Fortsetzung
der Levomethadon-Behandlung sowie die Begleittherapie
beschrieben und eine Globalbeurteilung zur bisherigen
Substitution mit Levomethadon abgegeben.

Bei der Eingangsuntersuchung und am Beobachtungsende
wurde ein Drogenscreening durchgeführt. Dazu wurden
Urinproben auf die folgenden Substanzen untersucht: Amphetamin/
Metamphetamin, Barbiturate, Benzodiazepine,
Cannabionoide (THC), Kokain, Opiate (Morphin), LSD
und Alkohol.

Die Daten der Dokumentationsbögen wurden nach Abschluss
der Datenerfassung mit Hilfe des Datenmanagement-
Systems DMSys Version 5.1 erfasst. Dabei wurden
simultane und sequenzielle Plausibilitätskontrollen durchgeführt.
Bei der Kodierung der Klartextangaben kamen
das WHO Drug Dictionary Enhanced 2006 für Begleitmedikationen
und die MedDRA Version 10.0 für Begleiterkrankungen
zum Einsatz.

Alle Daten wurden deskriptiv ausgewertet. Die Beurteilungen
zum Auftreten von Entzugssymptomen, zum Sucht-
druck, zum Beigebrauch und zur Verträglichkeit wurden
in numerische Werte transformiert: nein = 1, wenig = 2,
mäßig = 3, stark = 4, sehr stark = 5. Für diese Daten
wurden mit Hilfe von Wilcoxon-Vorzeichen-Rangtests deskriptive
p-Werte (zweiseitig) berechnet. Die Berechnungen
wurden mit dem Statistikprogrammpaket SPSS for
Windows (Release 15.0.0) durchgeführt.

3
ERGEBNISSE

3.1 PATIENTEN
Die vorliegende statistische Auswertung basiert auf den
Daten von 862 Patienten, die in 87 Zentren von März
2007 bis April 2008 dokumentiert wurden. Die Rekrutierung
der Patienten erfolgte ausschließlich durch niedergelassene
Ärzte. 66,1% (N = 570/862) der Patienten wurden
von Allgemeinmedizinern bzw. praktischen Ärzten,
19,3% (N = 166/862) von Internisten und 8,8% (N = 76/
862) von Ärzten der Fachrichtungen Psychiatrie und Psychotherapie
behandelt. Bei 50 Patienten war die Fachrichtung
des Arztes eine andere oder nicht angegeben.

66,5% (N = 573/862) der Patienten waren Männer. Das
Alter betrug bei den Männern im Median 37,0 Jahre, bei
den Frauen 33,0 Jahre. 39,2% (N = 338/862) der Patien

ten waren verheiratet oder lebten in einer eheähnlichen
Beziehung. 31,8% (N = 274/862) der Patienten hatten Kinder
und 27,0% (N = 233/862) waren berufstätig. Die Patienten
waren im Median seit 13 Jahren opiatabhängig.
Bei 56,3% (N = 485/862) der Patienten bestand die Opiatabhängigkeit
seit 5-20 Jahren (.
Abb. 1).

Abb. 1: Bisherige Dauer der Opiatabhängigkeit (kategorial)

3.1.1 BEGLEITERKRANKUNGEN UND BEGLEITMEDIKATION
Insgesamt wurden bei 78,1% (N = 673/862) der Patienten
Begleiterkrankungen dokumentiert, am häufigsten Hepatitis
C-Infektionen (55,9%; N = 482/862). Unter psychischen
Erkrankungen litten 41,5% (N = 358/862) der Patienten,
darunter 26,6% (N = 229/862) aller Patienten an Depressionen,
14,3% (N = 123/862) an Angstzuständen und
11,0% (N = 95/862) an Persönlichkeitsstörungen. 11,4%
(N = 98/862) der Patienten hatten eine Hepatitis B-Infektion
und 4,4 % (N = 38/862) eine HIV-Infektion (.
Tab. 1).

Tabelle1: Begleiterkrankungen (Mehrfachnennungen möglich)

N %
HIV-Infektion 38 4,41 %
Hepatitis B 98 11,37 %
Hepatitis C 482 55,92 %
Atemwegs- oder sonstige Infektion 62 7,19 %
Magen-Darm-Erkrankung 54 6,26 %
Herz-Kreislauf-Erkrankung 31 3,60 %
Leberinsuffizienz 36 4,18 %
Niereninsuffizienz 5 0,58 %
Psychische Erkrankung 358 41,53 %
Depression 229 26,57 %
Angstzustände 123 14,27 %
Psychose 30 3,48 %
Persönlichkeitsstörung 95 11,02 %
nicht näher spezifiziert 6 0,70 %
Sonstige 84 9,74 %
Gesamt 862 100,00 %

Suchtmed 12 (3) 2010
189

ORIGINALARBEITEN | STABIL-STUDIE: UMSTELLUNG AUF LEVOMETHADON

Trotz des hohen Anteils an Begleiterkrankungen erhielten
nur 40,3% (N = 347/862) der Patienten eine Begleitmedikation.
Dabei wurden Psychopharmaka mit Abstand am
häufigsten gegeben (27,3% der Patienten; N = 235/862).

3.2 BEHANDLUNG
3.2.1 VORTHERAPIE MIT METHADON-RAZEMAT
Die Dauer der Substitutionstherapie mit Methadon-Razemat
vor Umstellung auf Levomethadon betrug im Median
13,0 Monate. Bei 13,6% (N = 117/862) der Patienten erfolgte
die Umstellung innerhalb des ersten Monats nach
Beginn der Substitution mit Methadon-Razemat, bei 33,4%
(N = 288/862) nach mehr als einem Monat bis einem Jahr
und bei 49,8% (N = 429/862) nach mehr als einem Jahr. Bei
3,2% (N = 28/862) der Patienten fehlte hierzu die Angabe.

Die zuletzt gegebene Tagesdosis des Methadon-Razemats
lag im Mittel bei 82,3 ± 41,4 mg (Mittelwert ± Standardabweichung).
26,5% (N = 228/862) der Patienten erhielten
eine Dosierung bis 50 mg, 47,9% (N = 413/862) eine Dosierung
zwischen 50 und 100 mg und 23,8% (N = 205/862)
erhielten mehr als 100 mg Methadon. Bei 1,9% (N = 16/862)
der Patienten fehlte hierzu die Angabe.

Die häufigsten Argumente für eine Umstellung der Substitutionstherapie
von Methadon-Razemat auf Levomethadon
waren eine erwartete bessere Verträglichkeit bei 81,9%
(N = 706/862) der Patienten und eine erwartete bessere bzw.
längere Wirkdauer über 24 Stunden bei 74,2% (N = 640/
862) der Patienten.

3.2.2 LEVOMETHADON
Bei Behandlungsbeginn betrug die mittlere Tagesdosis von
Levomethadon Lösung zur Substitution 51,6 ± 47,2 mg

(Mittelwert ± Standardabweichung). 66,6% (N = 574/862)
der Patienten erhielten eine Dosierung bis 50 mg. 29,2%
(N = 252/862) eine Dosierung über 50-100 mg und 3,5%
(N = 30/862) der Patienten erhielten mehr als 100 mg
Levomethadon (bei 0,7% fehlten die Angaben hierzu). Im
Beobachtungsverlauf kam es nur zu geringfügigen Veränderungen
der Levomethadon-Tagesdosis. Der Median der
Tagesdosis lag bei allen drei Untersuchungszeitpunkten
bei 45,0 mg.

Die dokumentierte Behandlungsdauer mit Levomethadon
lag im Median bei 31,0 Tagen. Bei 94,4% (N = 814/862)
der Patienten wurde die Substitution mit Levomethadon
über das Beobachtungsende hinaus fortgesetzt. Bei 4,6%
(N = 40/862) erfolgte ein Abbruch der Behandlung und
für 0,9% (N = 8/862) lagen keine Angaben zur Weiterbehandlung
vor. Bei den 40 Patienten mit einem vorzeitigen
Ende der Behandlung waren die am häufigsten genannten
Gründe dafür „Patient nicht mehr erschienen“ (1,6% der
Patienten; N = 14/862), „ungenügende Wirksamkeit“ (1,3%;
N = 11/862) und „Patientenwunsch“ (0,8%; N = 7/862).

3.3 WIRKSAMKEIT
3.3.1 DROGENSCREENING UND BEIGEBRAUCH
Sowohl bei der Eingangsuntersuchung als auch am Beobachtungsende
wurde ein Drogenscreening für alle wichtigen
psychotropen Substanzen (Amphetamin/Metamphetamin,
Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide (THC),
Kokain, Opiate (Morphin), LSD und Alkohol) durchgeführt.

Das Drogenscreening bei der Eingangsuntersuchung spiegelt
aufgrund der Substitution mit Methadon-Razemat bis
zu diesem Zeitpunkt den Beigebrauch unter Methadon-
Razemat wieder: Bei 73,5% (N = 634/862) der Patienten
fand sich mindestens ein positiver Drogennachweis, bei
22,4% (N = 193/862) der Patienten wurden keine der unter-

Abb. 2:

Anteil positiver Drogenscreening-Befunde bei
der Eingangsuntersuchung (Methadon-Razemat)
und am Beobachtungsende (Levomethadon)

190 Suchtmed 12 (3) 2010

STABIL-STUDIE: UMSTELLUNG AUF LEVOMETHADON | ORIGINALARBEITEN

suchten Drogen nachgewiesen. Bei 4,1% (N = 35/862)
der Patienten war kein Drogenscreening angegeben.

Das Drogenscreening am Beobachtungsende spiegelt den
Beigebrauch unter der Therapie mit Levomethadon wider:
Bei 44,1% (N = 380/862) der Patienten fand sich mindestens
ein positiver Drogennachweis, bei 49,1% (N = 423/
862) der Patienten wurden keine der untersuchten Drogen
nachgewiesen und bei 6,8% (N = 59/862) der Patienten war
kein Drogenscreening angegeben.

Die Untersuchungshäufigkeit der einzelnen Drogenarten
war sehr unterschiedlich. Es wurde am häufigsten versucht,
den Beigebrauch von Opiaten, Benzodiazepinen und Kokain
nachzuweisen bzw. auszuschließen (.
Abb. 2):

Opiate wurden unter Methadon-Razemat bei 95,1% (N =
820/862) und unter Levomethadon bei 92,1% (N = 794/
862) der Patienten untersucht. Ein positiver Nachweis fand
sich bei 43,3% (N = 355/820) der untersuchten Patienten
unter Methadon-Razemat, unter Levomethadon dagegen
nur noch bei 10,3% (N = 82/794) der Patienten.

Benzodiazepine wurden unter Methadon-Razemat bei 94,9%
(N = 818/862) und unter Levomethadon bei 92,7% (N =
799/862) der Patienten untersucht. Ein positiver Nachweis
fand sich bei 45,0% (N = 368/818) der untersuchten Patienten
unter Methadon-Razemat, unter Levomethadon dagegen
nur noch bei 22,2% (N = 177/799) der Patienten.

Kokain wurde unter Methadon-Razemat bei 93,4% (N =
805/862) und unter Levomethadon bei 90,5% (N = 780/862)
der Patienten untersucht. Ein positiver Nachweis fand sich
bei 15,8% (N = 127/805) der untersuchten Patienten unter
Methadon-Razemat, unter Levomethadon dagegen nur noch
bei 4,0% (N = 31/780) der Patienten.

Zusätzlich zum erhobenen Drogenscreening wurden die
beteiligten Ärzte auch direkt nach dem Beikonsum ihrer
Patienten gefragt. Der Anteil an Patienten ohne Beikonsum
war unter der Substitutionstherapie mit Levomethadon
deutlich höher (57,0%; N = 491/862) als unter der Thera

pie mit Methadon-Razemat (17,4%; N = 150/862).

3.3.2 AUFTRETEN VON ENTZUGSSYMPTOMEN
Das Auftreten von Entzugssymptomen wurde von den behandelnden
Ärzten im Rahmen der Eingangsuntersuchung
sowie am Beobachtungsende beurteilt. Bei der Eingangsuntersuchung
wurden dabei die Entzugssymptome unter
dem Einfluss der Vortherapie mit Methadon-Razemat beurteilt.
Am Beobachtungsende sollte das Auftreten der Entzugssymptome
unmittelbar vor der nächsten Gabe von
Levomethadon eingeschätzt werden.

Das frühzeitige Auftreten von Entzugssymptomen innerhalb
der letzten 24 Stunden vor der nächsten Substitution
wurde mithilfe der Kategorien „nein“, „wenig“, „mäßig“,
„stark“ und „sehr stark“ beurteilt. Der Anteil der Patienten
ohne ein frühzeitiges Auftreten von Entzugssymptomen
erhöhte sich deutlich im Beobachtungsverlauf: Während
vor der Umstellung der Substitutionstherapie auf Levomethadon
14,4% (N = 124/862) der Patienten frei von Entzugssymptomen
waren, betrug der Anteil bei Beobachtungsende
58,6% (N = 505/862). Bezogen auf die Patienten mit
validen Angaben zur Eingangsuntersuchung und bei Beobachtungsende
(N = 751) betrug die Verbesserung im Mittel
1,45 Kategorienstufen (p < ,001).

Das Auftreten sowie die Ausprägung der Entzugssymptome
Schwitzen, innere Unruhe, Tachykardie, Unkonzentriertheit
und Angstzustände wurde ebenfalls mit Hilfe der Kategorien
„nein“, „wenig“, „mäßig“, „stark“ und „sehr stark“
beurteilt. Die folgende Tabelle 2 stellt den Anteil der Patienten
ohne diese Entzugssymptome bei der Eingangsuntersuchung
sowie am Beobachtungsende dar (.
Tab. 2).

Die Daten zeigen bei allen beurteilten Symptomen einen
höheren Anteil an Patienten, die unter dem Einfluss von
Levomethadon am Beobachtungsende frei von Entzugssymptomen
waren gegenüber der Eingangsuntersuchung.
Die Veränderungen der Beurteilungen sind für alle erfragten
Entzugssymptome statistisch signifikant (p < ,001).

Eingangsuntersuchung
(Methadon Razemat)
Beobachtungsende
(Levomethadon)
Signifikanz*
(Wilcoxon Rang-Test,
zweiseitig)
Schwitzen 9,4 % (N = 81) 40,8 % (N = 352) p <,001
Innere Unruhe 12,6 % (N = 109) 47,2 % (N = 407) p <,001
Tachykardie 38,9 % (N = 335) 72,3 % (N = 623) p <,001
Unkonzentriertheit 17,4 % (N = 150) 49,8 % (N = 429) p <,001
Angstzustände 31,9 % (N = 275) 60,4 % (N = 521) p <,001
* Bezogen auf die Veränderung der kategorialen Einschätzung
Tabelle 2: Anteil der Patienten ohne Entzugssymptome (N = 862)
Suchtmed 12 (3) 2010 191

3.3.3 SUCHTDRUCK
Der Anteil der Patienten ohne Suchtdruck (Craving) erhöhte
sich deutlich im Beobachtungsverlauf. Während vor einer
Umstellung der Substitutionstherapie auf Levomethadon
11,8% (N = 102/862) der Patienten frei von diesem Symptom
waren, betrug der Anteil bei Beobachtungsende 57,7%
(N = 497) (.
Abb. 3). Bezogen auf die Patienten mit validen
Angaben zur Eingangsuntersuchung und bei Beobachtungsende
(N = 829) betrug die Verbesserung im Mittel
1,4 Kategorienstufen (p < ,001) (.
Abb. 3).

3.4 VERTRÄGLICHKEIT
Sowohl im Rahmen der Eingangsuntersuchung als auch
am Beobachtungsende wurden von den behandelnden Ärzten
die folgenden Unverträglichkeitsreaktionen beurteilt:
Schwitzen, Kopfschmerzen, Magen-Darm-Probleme, Schlafstörungen,
Müdigkeit/Sedierung, Stimmungsstörungen/

Abb. 3:

Patienten ohne Suchtdruck
(p < ,001; zweiseitiger Wilcoxon Rang-Test)

psychische Probleme, Libidostörungen, Antriebslosigkeit
und Schmerzen. Das Auftreten sowie die Ausprägung der
Reaktionen wurde mit Hilfe der Kategorien „nein“, „wenig“,
„mäßig“, „stark“ und „sehr stark“ beurteilt.

Die Daten zeigen bei allen beurteilten Unverträglichkeitsreaktionen
einen höheren Anteil an Patienten ohne diese Reaktionen
am Beobachtungsende (d.h. unter dem Einfluss
von Levomethadon) gegenüber der Eingangsuntersuchung

(d.h. unter dem Einfluss von Methadon-Razemat). Die Veränderungen
der Beurteilungen sind für alle erfragten Reaktionen
statistisch signifikant (p < ,001).
.
Tabelle 3 stellt den Anteil der Patienten ohne diese Unverträglichkeitsreaktionen
(Einschätzung „nein“) bei der
Eingangsuntersuchung sowie am Beobachtungsende dar.
UNERWÜNSCHTE ARZNEIMITTELWIRKUNGEN

Bei sieben der 862 Patienten (0,81%) traten insgesamt 13
unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auf. Sie be-

Eingangsuntersuchng
(Methadon-Razemat)
Beobachtungsende
(Levomethadon)
Signifikanz*
(Wilcoxon Rang Test,
zweiseitig)
Schwitzen 8,1 % (N = 70) 40,0 % (N = 345) p <,001
Kopfschmerzen 46,9 % (N = 404) 80,5 % (N = 694) p <,001
Magen-Darm-Probleme 29,6 % (N = 255) 66,0 % (N = 569) p <,001
Schlafstörungen 13,5 % (N = 116) 43,0 % (N = 371) p <,001
Müdigkeit / Sedierung 22,5 % (N = 194) 57,8 % (N = 498) p <,001
Stimmungsstörungen /
psychische Probleme
17,2 % (N = 148) 48,5 % (N = 418) p <,001
Libidostörungen 36,4 % (N = 314) 59,4 % (N = 512) p <,001
Antriebslosigkeit 20,3 % (N = 175) 55,0 % (N = 474) p <,001
Schmerzen 59,9 % (N = 516) 83,1 % (N = 716) p <,001
* Bezogen auf die Veränderung der kategorialen Einschätzung

trafen am häufigsten die MedDRA Primary System Organ
Class „Gastrointestinal disorders“ (0,46% der Patienten).
Die häufigsten Einzelnennungen gemäß MedDRA Preferred
Term waren Verstopfung (N = 2; 0,23%) sowie Ekzeme,
allergische Hautreaktionen, Schwindel, Gastritis, gastrointestinale
Blutungen, Kopfschmerzen, Schwitzen, Unwohlsein,
Übelkeit, Ödeme und Erbrechen (jeweils N = 1;
0,12%). Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen
traten nicht auf. Ein Patient verstarb aufgrund eines
Leberversagens im Verlauf der Studie (0,12% aller
Patienten). Ein Kausalzusammenhang mit Levomethadon
konnte ausgeschlossen werden.

3.5 GLOBALBEURTEILUNG DER SUBSTITUTIONSTHERAPIE
Die nachfolgenden Abbildungen/Tabellen enthalten die Beurteilung
der Substitutionstherapie mit Levomethadon nach
ca. vier Wochen bzw. bei Beobachtungsende sowie – zum
Vergleich – die Beurteilung der Therapie mit einem Methadon-
Razemat bei der Eingangsuntersuchung.

3.5.1 WIRKSAMKEIT
Die Wirksamkeit der Substitutionstherapie mit Levomethadon
wurde bei 91,9% (N = 792/862) der Patienten mit
„sehr gut“ bis „gut“ und bei 5,1% (N = 44/862) mit „mäßig“
bis „unbefriedigend“ angegeben (fehlende Angaben:
3,0%) (.
Abb. 4). Die Wirksamkeit der Behandlung mit
einem Methadon-Razemat vor Therapieumstellung auf
Levomethadon wurde bei 28,0% (N = 241/862) der Patienten
mit „sehr gut“ bis „gut“ und bei 71,3% (N = 615/862)
mit „mäßig“ bis „unbefriedigend“ angegeben (fehlende
Angaben: 0,7%. Bezogen auf die Patienten mit validen
Angaben zur Eingangsuntersuchung und bei Beobachtungsende
(N = 830) betrug der Unterschied im Mittel 1,2
Kategorienstufen zu Gunsten von Levomethadon und war
statistisch signifikant (p < ,001).

Abb. 4: Globalbeurteilung der Wirksamkeit der Substitutionstherapie
mit Levomethadon

3.5.2 VERTRÄGLICHKEIT
Die Verträglichkeit der Substitutionstherapie mit Levomethadon
wurde bei 93,4% (N = 805/862) der Patienten mit
„sehr gut“ bis „gut“ und bei 3,5% (N = 30/862) mit „mäßig“
bis „unbefriedigend“ angegeben (fehlende Angaben:
3,1%). Die Verträglichkeit der Behandlung mit einem Methadon-
Razemat vor Therapieumstellung wurde bei 23,0%
(N = 198/862) der Patienten mit „sehr gut“ bis „gut“ und
bei 76,2% (N = 657/862) mit „mäßig“ bis „unbefriedigend“
angegeben (fehlende Angaben: 0,8%). Der Unterschied
betrug im Mittel 1,4 Kategorienstufen zu Gunsten
von Levomethadon und war statistisch signifikant (p < ,001;
N = 828).

3.5.3 COMPLIANCE
Die Patienten-Compliance unter der Substitutionstherapie
mit Levomethadon wurde bei 87,2% (N = 752/862) der
Patienten mit „sehr gut“ bis „gut“ und bei 9,6% (N = 83/
862) mit „mäßig“ bis „unbefriedigend“ angegeben (fehlende
Angaben: 3,1%). Die Patienten-Compliance unter der
Behandlung mit einem Methadon-Razemat vor Therapieumstellung
wurde bei 49,9% (N = 430/862) der Patienten
mit „sehr gut“ bis „gut“ und bei 49,0% (N = 422/862) mit
„mäßig“ bis „unbefriedigend“ angegeben (fehlende Angaben:
1,2%). Der Unterschied betrug dabei im Mittel 0,80
Kategorienstufen zugunsten von Levomethadon und war
statistisch signifikant (p < ,001; N = 825) (.
Tab. 4).

Tabelle 4: Globalbeurteilung zur Compliance der Patienten

Eingangs Beobachtungsuntersuchung
ende
(Methadon(
Levo-
Razemat) methadon)
N % N %
sehr gut 76 8,8 % 331 38,4 %
gut 354 41,1 % 421 48,8 %
mäßig 323 37,5 % 74 8,6 %
unbefriedigend 99 11,5 % 9 1,0 %
keine Angabe 10 1,2 % 27 3,1 %
Total 862 100 % 862 100 %

3.5.4 BEFINDLICHKEIT
Die Befindlichkeit des Patienten wurde unter der Substitutionstherapie
mit Levomethadon bei 88,4% (N = 762/862)
der Patienten mit „sehr gut“ bis „gut“ und bei 8,5% (N =
73/862) mit „mäßig“ bis „unbefriedigend“ angegeben (feh-

lende Angaben: 3,1%). Die Befindlichkeit des Patienten un-862) der Patienten als „gleich“ und bei 0,9% (N = 8/862)
ter der Behandlung mit einem Methadon-Razemat vor The-der Patienten als „schlechter“ bzw. „viel schlechter“ berapieumstellung
wurde bei 18,2% (N = 157/862) der Patien-wertet (bei 2,9% fehlte diese Angabe) (.
Abb. 6).

ten mit „sehr gut“ bis „gut“ und bei 80,9% (N = 697/862)
mit „mäßig“ bis „unbefriedigend“ angegeben (fehlende
Angaben: 0,9%). Der Unterschied betrug dabei im Mittel
1,25 Kategorienstufen zu Gunsten von Levomethadon und
war statistisch signifikant (p < ,001; N = 827) (.
Tab. 5).

Eingangs
untersuchung
(Methadon-
Razemat)
Beobachtungs
ende
(Levo
methadon)
N % N %
sehr gut 10 1,2 % 238 27,6 %
gut 147 17,1 % 524 60,8 %
mäßig 480 55,7 % 66 7,7 %
unbefriedigend 217 25,2 % 7 0,8 %
keine Angabe 8 0,9 % 27 3,1 %
Total 862 100 % 862 100 %
Tabelle 5: Globalbeurteilung zur Befindlichkeit der Patienten
3.5.5 VERGLEICH ZUR VORTHERAPIE
Die Wirksamkeit der Substitutionstherapie mit Levomethadon
wurde im Vergleich zur Vortherapie mit einem Methadon-
Razemat bei 82,3% (N = 709/862) der Patienten mit
„viel besser“ bzw. „besser“, bei 13,9% (N = 120/862) der
Patienten als „gleich“ und bei 0,9% (N = 8/862) der Patienten
als „schlechter“ bewertet (bei 2,9% fehlte diese Angabe)
(.
Abb. 5).

Die Verträglichkeit der Substitutionstherapie mit Levomethadon
wurde im Vergleich zur Vortherapie mit einem
Methadon-Razemat bei 85,7% (N = 739/862) der Patienten
mit „viel besser“ bzw. „besser“, bei 10,4% (N = 90/

Abb. 5: Beurteilung der Wirksamkeit der Substitutionstherapie mitLevomethadon im Vergleich zur Vortherapie mit Methadon-Razemat

Abb. 6: Beurteilung der Verträglichkeit der Substitutionstherapie mitLevomethadon im Vergleich zur Vortherapie mit Methadon-Razemat

4 DISKUSSION

Nach den Richtlinien der Bundesärztekammer verläuft die
Behandlung von opiatabhängigen Patienten – im Rahmen
eines umfassenden Therapiekonzeptes – in verschiedenen
Stufen und hängt stark von der individuellen Disposition
des Opiatabhängigen ab (Richtlinien der Bundesärztekammer
2002). Die zur Verfügung stehenden Substitutionsmittel
können dabei je nach Situation des Patienten zum Einsatz
kommen (Michels et al. 2009).

Pharmakologische Daten aus in vitro- und in vivo-Untersuchungen
zur stereoselektiven Verstoffwechselung lieferten
in der Vergangenheit bereits wichtige Hinweise zum differenzierten
Einsatz von Levomethadon und Methadon-Razemat.
Spätestens seit den Untersuchungen von Eap et al.
2007 sind die pharmakologischen Zusammenhänge zwischen
dem Enantiomer Dextromethadon, der genetisch festgelegten
Fähigkeit zur Methadon-Metabolisierung durch
das Cytochrom P450-Enzymsystem CPY2B6 und der Erhöhung
des Risikos für schwere kardiale Arrhythmien und
den plötzlichen Herztod deutlich. Das im Methadon-Razemat
enthaltende Enantiomer Dextromethadon wird
stereoselektiv über CYP2B6 metabolisiert und besitzt durch
Blockade der sog. kardialen hERG-Kanäle ein 350% höheres
Kardiotoxizitäts-Potenzial als Levomethadon. Da
mindestens 6% aller opiatabhängigen Patienten einen
CPY2B6-Defekt aufweisen, ist dieser Genotyp für die Praxis
von hoher Relevanz. Durch weitere Risikofaktoren wie
Hypokaliämie, Hypocalciämie, hohe Arzneimittelkonzentrationen
und pharmakokinetische Wechselwirkungen kann
die Dextromethadon-Konzentration im Blut deutlich ansteigen,
so dass das Auftreten von Torsade de pointes signifikant
erhöht wird (Elsner 2005, Soyka 2008a und b).

Da die therapeutische Aktivität allein von Levomethadon
vermittelt wird, führt die Umstellung der Patienten von
Methadon auf Levomethadon zu einer Halbierung der Substanzmenge
und zu einer daraus resultierenden Senkung
der Plasmakonzentrationen, wodurch die opioidbedingte
Toxizität und Nebenwirkungsrate deutlich gesenkt werden
kann (Soyka 2008a und b). Da es aber auch hier noch keine
evidenzbasierten Richtlinien gibt, sind empirische Anhaltspunkte
für die Praxis von übergeordneter Bedeutung.

Vor diesem Hintergrund kommt den Ein- und Ausschlusskriterien
bei Studien zur Substitutionstherapie eine besonders
wichtige Rolle zu und sie werden kontrovers diskutiert
(u.a. bei Wittchen et al. 2009). Zum einen ist es durch
die hohe Komorbiditätsrate oft schwierig zu entscheiden,
welche Einflüsse die einzelnen Faktoren auf den Allgemein-
zustand haben. Viele klinische Studien schließen daher
multimorbide Patienten aus, nur stabile und unauffällige
Patienten dürfen rekrutiert werden. Dadurch wird die resultierende
Stichprobe aber oft stark reduziert, was die Relevanz
der Studienergebnisse erheblich beeinträchtigt. Zudem
muss ein hoher Prozentsatz der opiatabhängigen Patienten
tatsächlich als multimorbid eingestuft werden. Dadurch
sind Studien, die sich an den Praxisgegebenheiten
orientieren und die auch diese Klientel repräsentieren, für
den behandelnden Arzt von höherer Relevanz. Das ist bei
den vorliegenden Daten der Fall, die ausnahmslos in niedergelassenen
Praxen erhoben wurden. Sie können dadurch
die Behandlungsverläufe in der ärztlichen Alltagsroutine
weitgehend abbilden.

Die vorliegende Untersuchung beleuchtet die Umstellung
der Substitutionsbehandlung von Methadon-Razemat auf
Levomethadon. Das Kollektiv umfasst 862 opiatabhängige
Patienten, die aufgrund einer unbefriedigenden Substitution
mit Methadon-Razemat auf Levomethadon umgestellt
wurden. Gründe für die Umstellung auf Levomethadon
konnten u.a. erhöhter Suchtdruck, nicht tolerabler Beikonsum
oder nicht beherrschbare Nebenwirkungen der Vortherapie
sein. Bemerkenswert ist dabei, dass das Patientenklientel
mehrheitlich bereits lange drogenabhängig war
(im Median 13 Jahre) und eine hohe Multimorbiditätsrate
aufwies. So litten 78,1% aller Patienten an mindestens
einer Begleiterkrankung, wobei der größte Anteil auf eine
Hepatitis C-Infektion entfiel (55,9%).

Die Ergebnisse dieser Beobachtungsstudie zeigen nach der
Umstellung der Substitutionsbehandlung von Methadon-
Razemat auf Levomethadon eine deutliche Verbesserung
der Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie eine signifikante
Verringerung des Suchtdrucks und des Beigebrauchs. Im
Vergleich zur Vortherapie wurden unter der Behandlung
mit Levomethadon bei deutlich weniger Patienten Entzugssymptome
dokumentiert. Durch die Substitutionsbehandlung
bedingte Unverträglichkeiten wie Schwitzen, Kopf

schmerzen, Magen-Darm-Probleme, Schlafstörungen, Müdigkeit/
Sedierung, Stimmungsstörungen/psychische Probleme,
Libidostörungen, Antriebslosigkeit und Schmerzen wurden
im Vergleich zur Vortherapie unter der Behandlung mit
Levomethadon ebenfalls signifikant seltener dokumentiert.

Die Daten bestätigen die Ergebnisse einer Beobachtungsstudie
mit 1.552 Patienten (Cernaj 2006), bei denen ebenfalls
die Umstellung von Methadon-Razemat auf Levomethadon
dokumentiert wurde. Im Gegensatz zu dieser Untersuchung
wurde bei der vorliegenden Studie vorausgesetzt, dass die
Vorbehandlung mit Methadon-Razemat nach Einschätzung
des Arztes unbefriedigend verlief. Vor diesem Hintergrund
waren auch die aktuellen Ergebnisse z.B. in Bezug auf
Beigebrauch, Entzugssymptomatik und Suchtdruck im Vergleich
der Studien für die Methadon-Vorbehandlung noch
ungünstiger. Die Ausgangsbedingungen für einen positiven
Therapieverlauf nach Umstellung auf Levomethadon
waren somit deutlich schlechter.

Zum Beispiel war der Anteil von Patienten mit einem nachgewiesenen
Beigebrauch in den aktuellen Daten mit 73,5%
höher als der in der Literatur berichtete Anteil von 61,2%
(Cernaj 2006). Nach der Umstellung auf Levomethadon
war der Unterschied jedoch geringer: Während von einem
positiven Drogennachweis in der vorhergehenden Studie
bei 39,8% der Patienten berichtet wurde, beträgt der Anteil
in den vorliegenden Daten 44,1%. Die Ergebnisse zeigen
damit, dass auch Patienten mit unbefriedigendem Therapieverlauf
unter Methadon durchaus von einer Substitution
profitieren können, wenn sie entsprechend umgestellt
werden.

Diese Ergebnisse stehen in einem gewissen Widerspruch
zu denen von Verthein et al. (2007), die in einer doppelblinden
Studie bei stabil auf ein Substitutionsmittel eingestellten
Patienten keine Effekte bei der Umstellung beobachten
konnten. Untersuchte Merkmale waren in diesem Fall
psychische Befindlichkeit, depressive Verstimmungen, Ängstlichkeit,
Suchtdruck und Beigebrauch. Obwohl die kleine
Zahl von Patienten (n = 68) die Aussagekraft der Studie
ohnehin relativiert, dürfte der Unterschied zu weiten Teilen
eher auf die stark differierenden Ein- und Ausschlusskriterien
zurückzuführen sein.

Das Patientenkollektiv von Wittchen et al. (2009) ist durch
hohe Belastung mit somatischen und mentalen Krankheiten
als multimorbid charakterisiert. Die Autoren konnten
den hohen Nutzen der Substitutionstherapie für diese Gruppe
klar belegen und betonen mehrfach die hohe Praxisrelevanz,
da die in ihrer Studie gewählten Bedingungen im
niedergelassenen Bereich regelmäßig anzutreffen sind.

Die vorliegende STABIL-Studie wurde mit einem vergleichbaren
Patientenkollektiv durchgeführt, was die durchschnittliche
Dauer der Krankheit und des körperlichen und men-

talen Gesamtstatus betrifft. Die Ergebnisse untermauern
die bereits in verschiedenen pharmakokinetischen Untersuchungen
erhobenen Hinweise, dass die opioidbedingte
Toxizität und die Nebenwirkungsrate durch Umstellung der
Patienten von Methadon auf Levomethadon deutlich gesenkt
werden können. Wirksamkeit und Verträglichkeit der
Therapie werden signifikant verbessert, so dass Patienten,
die zuvor mit Methadon-Razemat nur unbefriedigend behandelt
werden konnten, deutlich von einer Umstellung
profitieren.

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